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Cette thèse porte sur l'histoire évolutive des gènes de vertébrés. Deux types de phénomènes évolutifs peuvent perturber l’organisation des gènes dans les génomes eucaryotes : les modifications du contenu en gènes des génomes par duplications ou délétions de gènes, et les changements dans l’ordre des gènes par réarrangements. L’impact fonctionnel et sélectif de ces processus sur les génomes est encore mal connu.Ce travail de thèse s’articule autour de trois projets portant sur les événements de duplication et de délétion qui modifient le nombre de copies d'un gène. Nous nous sommes intéressés à ces événements à partir d’arbres phylogénétiques reconstruits à l’échelle de génomes entiers. Dans une première partie nous avons examiné le cas où ces événements seraient sous sélection négative, en étudiant les arbres de gènes ou aucune duplication ou délétion ne s'est fixée. Nous avons observé que ces gènes avaient des propriétés particulières et nous proposons des hypothèses pour les expliquer. Dans une deuxième partie nous nous sommes intéressés aux duplications de gènes et aux corrélations que l'on observe avec l'évolution des fonctions biologiques. Enfin en dernière partie nous avons étudié en détail la famille de gènes ROBO dont une des copies aurait acquis une fonction différente dans le développement du système nerveux des mammifères sous l’influence de la sélection positive. Dans leur ensemble ces résultats apportent de nouveaux éléments pour mesurer et comprendre l’impact global des contraintes ou des avantages que les duplications de gènes en particulier, et le changement du nombre de copies des gènes en général, peuvent exercer sur un génome de vertébré. / This thesis is about the evolutionary history of vertebrates genes. Two categories of evolutionary processes can disrupt the gene organization in eukaryotic genomes: changes in the content of genomes by gene duplications or gene deletions, and changes in the order of the genes by rearrangements. Functional and selective impacts of these processes on genomes are poorly understood.This thesis covers three different projects about duplication and deletion events that change the number of gene copies. We were interested in these events from phylogenetic trees reconstructed at the scale of whole genomes. In the first part we examined the case where these events would be under negative selection, by studying phylogenetic gene trees where no duplication or deletion was fixed. We found that these genes have special properties and propose hypotheses to explain them. In the second part we looked at gene duplications and correlated these events with the evolution of biological functions. Finally in the last part we have studied in detail the ROBO genes family in which one copy has acquired a different function in the developing nervous system of mammals under the influence of positive selection.Taken together these results provide new elements to measure and understand the global impact of constraints or advantages that gene duplications in particular, and the change of genes copy number in general, can have on a vertebrate genome.

Relatively little is known about the evolutionary histories of most classes of non-protein coding RNAs. Here we consider Y RNAs, a relatively rarely studied group of related pol-III transcripts. A single cluster of functional genes is preserved throughout tetrapod evolution, which however exhibits clade-specific tandem duplications, gene-losses, and rearrangements.

My dissertation explores several aspects of the relationship between morphological and molecular evolution in amoeboid lineages: Chapter 1 - General Introduction: This chapter provides an overview of the most pressing issues in Amoebozoa phylogeny that are dealt with in the remainder of the thesis Chapter 2 - Reducing the impact of PCR-mediated recombination in molecular evolution and environmental studies using a new generation high fidelity DNA polymerase: This chapter addresses the methodological difficulty in the study of large gene families, the generation of artifactual sequences by recombination during PCR. Chapter 3 - Evolution of the actin gene family in testate lobose amoebae (Arcellinida) is characterized by two distinct clades of paralogs and recent independent expansions: This chapter explores intriging patterns of evolution in the actin gene families of testate amoebae. Chapter 4 - Comprehensive phylogenetic reconstruction of Amoebozoa based on concatenated analysis of SSU-rDNA and actin genes: A deep phylogenetic analyses of the Amoebozoa, enables exploration of well supported taxonomic units within the group. Chapter 5 - Interpreting the evolutionary history of the Tubulinea (Amoebozoa), in light of a multigene phylogeny: This chapter explores a more restrict taxonomic unit within the Amoebozoa - the Tubulinea - based on an expanded sample of genes and taxa. Chapter 6 - The chastity of amoebae: re-evaluating evidence for sex in amoeboid organisms: This chapter asks whether the null-hypothesis that amoebae are asexual is consistent with current phylogenetic evidence

Les génomes des eucaryotes et des procaryotes évoluent de temps en temps par un processus complexe, impliquant entre autres, des événements évolutifs tels que les spéciations, les duplications, les transferts horizontaux, et les pertes de gènes. Nous étudions ici les méthodes de réconciliation, une technique bien connue pour inférer de tels événements et retrouver leur localisation dans l'histoire d'espèces. En effet, ces méthodes construisent une correspondance entre l'histoire d'une famille de gènes (l'arbre de gènes) et l'histoire des espèces contenant ces gènes (l'arbre d'espèces) pour expliquer leurs discordances sur la base d'événements évolutifs qu'elles infèrent et positionnent sur l'arbre de gènes et l'arbre d'espèces. Les méthodes de réconciliation sont appliquées dans plusieurs domaines tels que l'étude de l'évolution du génome; l'inférence des relations d'orthologies en évolution moléculaire; l'étude de la coévolution entre hôtes et parasites en écologie, ou encore l'étude des zones de population en biogéographie. Les trois principales contributions de cette thèse sont les suivantes : premièrement, un outil nommé SEAS est proposé pour simuler l'évolution des familles de gènes dans une phylogénie d'espèces donnée. Cela permet d'obtenir des arbres de gènes synthétiques dont la réconciliation est connue et qui permettent donc d'évaluer la précision des méthodes de réconciliation. Deuxièmement, une méthode heuristique, appelée MowgliNNI, est proposée pour corriger les arbres de gènes partiellement erronés au regard des réconciliations. Cette méthode itérative réarrange les branches faiblement supportées pour rechercher une nouvelle topologie de l'arbre de gènes, dont le coût de réconciliation est moindre. Troisièmement, nous proposons une approche pour estimer la fiabilité des événements évolutifs prédits par les méthodes de réconciliation. Contrairement aux approches existantes qui ne considèrent qu'une des réconciliations optimales possible entre l'arbre de gènes et l'arbre d'espèces, notre approche prend en compte un ensemble de solutions optimales voire sous-optimales. En outre, nous introduisons le concept de réconciliations médianes symétriques et asymétriques qui servent d'éléments centraux pour représenter un ensemble de réconciliations. Nous présentons un algorithme pour calculer ces réconciliations médianes qui est en temps polynomial bien que l'ensemble de toutes les réconciliations optimales est potentiellement exponentiel. Des expériences ont été réalisées pour montrer l'exactitude, la signification et l'efficacité de nos méthodes proposées. / The genomes of eukaryotes and prokaryotes evolve over time through a complex process involving, among other things, evolutionary events such as speciations, duplications, horizontal transfers, and losses of genes. We study here reconciliation methods, a well-known technique for recovering such events as well as locating them along the species history. Indeed, reconciliation methods construct a mapping between a gene family history (a gene tree) and a species history (a species tree) to explain their incongruence thanks to the inferred evolutionary events located on both the gene and species trees. Reconciliation methods can be applied to various areas such as the study of genome evolution, the inference of orthology relationships in molecular evolution, the study of host-parasite coevolution in ecology, or the study of population areas in biogeography. The three main contributions of this thesis are as follows: First, we provide a tool, named SEAS, for simulating the evolution of gene families along a given species phylogeny. This provides synthetic gene trees along with their known reconciliations that are helpful to evaluate the accuracy of reconciliation methods. Second, we propose a heuristic method, called MowgliNNI, to correct partly erroneous gene trees based on reconciliation scores. This method iteratively rearranges the weakly supported parts of a gene tree as long as it improves the reconciliation score. Third, we propose effective solutions for estimating the reliability of the predicted evolutionary events. Unlike the currently existing approaches considering only the optimal solutions for reconciling a pair of species-gene trees, our approach additionally takes into account the nearly optimal solutions. Furthermore, we introduce the concept of symmetric and asymmetric median reconciliations, which serve as central elements to represent a set of reconciliations. We present a polynomial time algorithm computing such median reconciliations from the potentially exponential set of all optimal reconciliations for a given pair of species-gene trees. Experiments have been carried on to show the correctness, meaningfulness and effectiveness of our proposed methods.

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Les mutations sont à l'origine des nombreux "variants" présents dans les populations naturelles. Les variants adaptatifs sont propagés par sélection naturelle. Cependant, une mutation bénéfique sur un trait peut affecter négativement d’autres traits (coût sélectif): un compromis émerge alors entre les avantages et les coûts qu’elle induit. Cette thèse vise à comprendre comment des modifications de l’environnement peuvent affecter les compromis évolutifs de différents types de mutations adaptatives (substitutions, duplications hétérogènes, amplifications). Chez les moustiques, l’utilisation d’insecticides organophosphorés (OPs) et carbamates (CXs) a sélectionné trois réponses adaptatives majeures : une amplification de gènes au locus Ester (codant pour des enzymes détoxicantes), une substitution au locus ace-1 (codant pour la cible des insecticides), et des duplications associant une copie sensible et une copie résistante du locus ace-1. Un premier axe de ma thèse a été de mieux comprendre le rôle de ces duplications hétérogènes (qui associent deux copies divergentes d’un même gène) dans l’adaptation. En caractérisant leurs compromis évolutifs nous avons montré qu'elles confèrent un phénotype proche de celui d’hétérozygotes standards. Toutefois, l’étude de leur distribution mondiale et des analyses en laboratoire ont révélé que ces duplications, avantageuses à l’état hétérozygote, sont majoritairement sublétales à l’état homozygote. Le second axe de cette thèse a été l’étude de l’influence des variations de pression de sélection sur la dynamique des allèles adaptatifs. Une étude d’évolution expérimentale a montré que des pressions de sélection intermédiaires pouvaient générer des situations de superdominance au locus ace-1, favorables à la sélection de duplications hétérogènes. Par ailleurs, l’analyse d’échantillons montpelliérains récoltés sur une trentaine d’années nous a permis de relier quantitativement les variations de la pression de sélection et les variations de la valeur sélective des différents allèles du locus Ester. Enfin, l’étude de trois zones géographiques (Mayotte, Martinique, et Montpellier) a permis de montrer que les différentes adaptations ne répondaient pas de la même façon à une modification environnementale majeure liée au retrait de la pression de sélection (interdiction des OPs et CXs en 2007) : alors que les allèles de résistance du locus ace-1 tendent à disparaitre, ceux du locus Ester se maintiennent en fréquence non négligeable dans les populations naturelles. / Mutations are the origin of the many "variants" present in natural populations. Adaptive variants are propagated by natural selection. However a mutation beneficial for a trait can negatively affect other traits (selective cost): a trade-off thus emerges between the benefits and the costs it induces. This PhD aimed at understanding how environmental changes could affect the evolutionary trade-offs of various types of adaptive mutations (substitutions, heterogeneous duplications, amplifications). In mosquitoes, organophosphate (OPs) and carbamates (CXs) insecticides usage has selected three major adaptive responses: gene amplifications at the Ester locus (encoding detoxifying enzymes), a substitution at the ace-1 locus (encoding the target of the insecticides), and gene duplications pairing susceptible and resistance ace-1 copies. The first axis of my PhD aimed at understanding the role of these heterogeneous duplications (combining two different copies of the same gene) in adaptation. Characterizing their evolutionary trade-offs, we showed that they confer a phenotype similar to standard heterozygotes. However, the study of their worldwide distribution and laboratory analyzes showed that these duplications, advantageous at the heterozygous state, are mostly sublethal when homozygous. The second axis of this PhD was the study of the impact of selection pressure variations on the dynamics of adaptive alleles. An experimental evolution study showed that intermediate selective pressures could generate overdominance situations at the ace-1 locus, promoting the selection of heterogeneous duplications. Furthermore, analyzing Montpellier samples collected over a 27 years period allowed us establishing the quantitative relationship between selective pressure variations and fitness variations for the different Ester resistance alleles. Finally, by studying three different geographical areas (Mayotte and Martinique islands and Montpellier) we showed that the various adaptations were not responding similarly to a major environmental change resulting from the selection pressure withdrawal (OPs and CXs were banned in 2007): while the ace-1 locus resistance alleles tended to disappear, those of the Ester locus remained at a significant frequency in natural populations.

Lacking experimental data, protein function is often predicted from evolutionary and protein structure theory. Under the 'domain grammar' hypothesis the function of a protein follows from the domains it encodes. Under the 'orthology conjecture', orthologs, related through species formation, are expected to be more functionally similar than paralogs, which are homologs in the same or different species descended from a gene duplication event. However, these assumptions have not thus far been systematically evaluated. To test the 'domain grammar' hypothesis, we built models for predicting function from the domain combinations present in a protein, and demonstrated that multi-domain combinations imply functions that the individual domains do not. We also developed a novel gene-tree based method for reconstructing the evolutionary histories of domain architectures, to search for cases of architectures that have arisen multiple times in parallel, and found this to be more common than previously reported. To test the 'orthology conjecture', we first benchmarked methods for homology inference under the obfuscating influence of low-complexity regions, in order to improve the InParanoid orthology inference algorithm. InParanoid was then used to test the relative conservation of functionally relevant properties between orthologs and paralogs at various evolutionary distances, including intron positions, domain architectures, and Gene Ontology functional annotations. We found an increased conservation of domain architectures in orthologs relative to paralogs, in support of the 'orthology conjecture' and the 'domain grammar' hypotheses acting in tandem. However, equivalent analysis of Gene Ontology functional conservation yielded spurious results, which may be an artifact of species-specific annotation biases in functional annotation databases. I discuss possible ways of circumventing this bias so the 'orthology conjecture' can be tested more conclusively. / At the time of the doctoral defense, the following paper was unpublished and had a status as follows: Paper 6: Epub ahead of print.

Darwin a révélé au monde que les espèces vivantes ne cessent jamais d’évoluer, mais les mécanismes moléculaires de cette évolution restent le sujet de recherches intenses. La biologie systémique propose que les relations entre génotype, environnement et phénotype soient sous-tendues par un ensemble de réseaux moléculaires dynamiques au sein de la cellule, mais l’organisation de ces réseaux demeure mystérieuse. En combinant des concepts établis en biologie évolutive et systémique avec la cartographie d’interactions protéiques et l’étude des méthodologies d’annotation de génomes, j’ai développé de nouvelles approches bioinformatiques qui ont en partie dévoilé la composition et l’organisation des systèmes cellulaires de trois organismes eucaryotes : la levure de boulanger, le nématode Caenorhabditis elegans et la plante Arabidopsis thaliana. L’analyse de ces systèmes m’a conduit à proposer des hypothèses sur les principes évolutifs des systèmes biologiques. En premier lieu, je propose une théorie selon laquelle la traduction fortuite de régions intergéniques produirait des peptides sur lesquels la sélection naturelle agirait pour aboutir occasionnellement à la création de protéines de novo. De plus, je montre que l’évolution de protéines apparues par duplication de gènes est corrélée avec celle de leurs profils d’interactions. Enfin, j’ai mis en évidence des signatures de la co-évolution ancestrale hôte-pathogène dans l’organisation topologique du réseau d‘interactions entre protéines de l’hôte. Mes travaux confortent l’hypothèse que les systèmes moléculaires évoluent, eux aussi, de manière darwinienne. / Darwin exposed to the world that living species continuously evolve. Yet the molecular mechanisms of evolution remain under intense research. Systems biology proposes that dynamic molecular networks underlie relationships between genotype, environment and phenotype, but the organization of these networks is mysterious. Combining established concepts from evolutionary and systems biology with protein interaction mapping and the study of genome annotation methodologies, I have developed new bioinformatics approaches that partially unveiled the composition and organization of cellular systems for three eukaryotic organisms: the baker’s yeast, the nematode Caenorhabditis elegans and the plant Arabidopsis thaliana. My analyses led to insights into the evolution of biological systems. First, I propose that the translation of peptides from intergenic regions could lead to de novo birth of new protein-coding genes. Second, I show that the evolution of proteins originating from gene duplications and of their physical interaction repertoires are tightly interrelated. Lastly, I uncover signatures of the ancestral host-pathogen co-evolution in the topology of a host protein interaction network. My PhD work supports the thesis that molecular systems also evolve in a Darwinian fashion.