The cause for childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) remains unknown, but male gender is a risk factor, and among ethnicities, Hispanics have the highest risk. In this dissertation, we explored correlations among genetic polymorphisms, birth characteristics, and the risk of childhood ALL in a multi-ethnic sample in 161 cases and 231 controls recruited contemporaneously (2007-2012) in Houston, TX. We first examined three lymphoma risk markers, since lymphoma and ALL both stem from lymphoid cells. Of these, rs2395185 showed a risk association in non-Hispanic White males (OR=2.8, P=0.02; Pinteraction=0.03 for gender), but not in Hispanics. We verified previously known risk associations to validate the case-control sample. Mutations of HFE (C282Y, H63D) were genotyped to test whether iron-regulatory gene (IRG) variants known to elevate iron levels increase childhood ALL risk. Being positive for either polymorphism yielded only a modestly elevated OR in males, which increased to 2.96 (P=0.01) in the presence of a particular transferrin receptor (TFRC) genotype for rs3817672 (Pinteraction=0.04). SNP rs3817672 itself showed an ethnicity-specific association (Pinteraction=0.02 for ethnicity). We then examined additional IRG SNPs (rs422982, rs855791, rs733655), which showed risk associations in males (ORs=1.52 to 2.60). A polygenic model based on the number of polymorphic alleles in five IRG SNPs revealed a linear increase in risk (OR=2.00 per incremental change; P=0.002). Having three or more alleles compared with none was associated with increased risk in males (OR=4.12; P=0.004). Significant risk associations with childhood ALL was found with birth length (OR=1.18 per inch, P=0.04), high birth weight (>4,000g) (OR=1.93, P=0.01), and with gestational age (OR=1.10 per week, P=0.04). We observed a negative correlation between HFE SNP rs9366637 and gestational age (P=0.005), again, stronger in males (P=0.001) and interacting with TFRC (PPinteraction=0.05). Our results showed that (i) ALL risk markers do not show universal associations across ethnicities or between genders, (ii) IRG SNPs modify ALL risk presumably by their effects on iron levels, (iii) a negative correlation between an HFE SNP and gestational age exists, which implicates an iron-related mechanism. The results suggest that currently unregulated supplemental iron intake may have implications on childhood ALL development.

La lutte contre les maladies chroniques nécessite la mise en œuvre de nouvelles stratégies de prédiction du risque et de prévention. La médecine personnalisée représente une approche sophistiquée pour réussir la prise en charge des morbidités de populations vieillissantes. Dans le cadre de ces travaux de thèse inspirés par les principes de la médecine personnalisée, nous décrivons une approche qui associe plusieurs méthodologies «-omiques». Nous avons utilisé un modèle de «dénominateur commun» pour les maladies chroniques afin d'identifier des biomarqueurs associés aux facteurs de risque et aux voies biologiques de maladies courantes. Par l’étude de variants génétiques localisés dans la région comportant le gène TREM2, nous avons identifié une association entre le rs6918289 et à la fois de taux élevés de TNF-α et une augmentation de l’épaisseur intima-média de l’artère fémorale. Grâce à des études d’association panépigénomique (EWAS), nous avons identifié de nouveaux marqueurs épigénétiques liés à des facteurs de risque de maladies courantes. Un site CpG de méthylation était associé à une augmentation du tour de taille, contribuant à expliquer la régulation épigénétique de l’obésité abdominale. De plus, une étude EWAS des taux de triglycérides a permis d’identifier deux sites CpG significatifs. L’un de ces deux sites a pu être confirmé dans le tissu adipeux. Une étude EWAS a également été réalisée pour décrire la régulation épigénétique des concentrations de VEGF-A. 20 sites CpG ont pu être identifiés ainsi et leurs relations avec la régulation du VEGF-A ont été examinées par analyse bioinformatique poussée. Les liens entre le VEGF-A et 11 cytokines ont également été étudiés. Le taux de protéine VEGF-A était associé à IL-4, MCP1 et EGF. Les associations entre les cytokines et des isoformes spécifiques de l’ARNm du VEGF-A ont également été évaluées : le VEGF165 était associé à MCP1 et IL-1α, et le VEGF189 à IL-4 et IL-6. Nous avons étudié le rôle du VEGF-A et LT dans l’athérosclérose. Cela a permis d’identifier un variant génétique lié au VEGF-A associé à l’attrition des télomères qui pourrait constituer un dénominateur commun pour les maladies chroniques. L’utilisation de diverses méthodologies pour étudier les facteurs de risque et les voies impliquées dans des maladies chroniques courantes a permis d’identifier de nouveaux marqueurs diagnostiques qui pourraient améliorer la prédiction du risque de maladie basée sur le profil génétique de chaque individu. / The fight against common chronic diseases requires the implementation of new risk prediction and prevention strategies. Personalised medicine offers sophisticated approaches for management of the morbidities of the ageing population. In this thesis, inspired by the principles of personalised medicine, we describe an integrative approach combining “-omics” methodologies. We use a model of a “common denominator” for cardiovascular disease (CVD) and other chronic diseases to identify biomarkers linked with common diseases risk factors and molecular pathways. With the investigation of genetic variants, located in the region of the TREM2 gene, we identified the association of SNP rs6918289 with increased levels of TNF-α and intima-media thickness of the femoral artery. With the use of epigenome-wide association studies (EWAS), we identified novel epigenetic biomarkers related to common diseases risk factors: central obesity and lipid levels. One methylation site (CpG) was associated with increased waist circumference (cg16170243), which could explain the epigenetic regulation of central obesity. Moreover, an EWAS of the triglyceride levels identified two significant CpG sites, one of which was replicated in the adipose tissue (cg04580029), giving insights into epigenetic regulation of lipid levels. An EWAS was also used to study the epigenetics of VEGF-A levels; 20 CpG sites were identified and their relations with VEGF-A regulation were analysed through detailed bioinformatics analysis. VEGF-A was further investigated for its relation with 11 cytokines. VEGF-A protein levels were associated with IL-4, MCP1 and EGF. Specific VEGF-A mRNA isoforms were also investigated for their association with cytokines; VEGF165 showed associations with MCP1 and IL-1α and VEGF189 with IL-4 and IL-6. Together with another important biomarker, TL, we studied the role of VEGF-A in atherosclerosis and identified one VEGF-A related genetic variant associated with telomere attrition, which could present a common denominator of chronic diseases. The employment of diverse methodologies for the investigation of common chronic diseases risk factors and pathways provided new diagnostic markers and generated results, which could help to improve the diseases risk prediction based on the individual genetic “make-up”. New insights into associations between different biomarkers might help in understanding the pathophysiological pathways common between CVDs and other chronic diseases.

Introduction: L’hypothèse de l’architecture génétique commune de phénotypes d’adiposité et de pression artérielle a été testée chez les adolescents par Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) qui ont identifié cinq variants associés à l’indice de masse corporelle, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) et rs17773430 (MC4R), dont trois (PAX5, MRPS22 et FTO) l’était aussi avec la pression artérielle systolique. Objectif : Investiguer si les associations entre les cinq variants et l’adiposité et la pression artérielle sont répliquées dans une population d’âge et de situation géographique similaire. Méthodes: Les données proviennent de l’étude Nicotine Dependence In Teens, une étude longitudinale d’adolescents suivis à partir de 12 ans. L’ADN de 713 adolescents d’ascendance européenne a été génotypé et des mesures anthropométriques et de pression artérielle ont été effectuées lorsqu’ils avaient en moyenne 13, 15, 17 et 24 ans. Les associations entre les cinq variants avec l’indice de masse corporelle et la pression artérielle systolique ont été estimées à l’aide de modèles linéaires mixtes. Résultats: Les associations des variants sur les gènes FTO et MTCH2 avec l’indice de masse corporelle ont été répliquées, mais pas celles correspondantes aux variants sur MRPS22, PAX5 et MC4R. Aucune des associations avec la pression artérielle systolique n’a été répliquée. Conclusion: Les facteurs proposés pour expliquer la réplication partielle des résultats comprennent une différence de structure génétique entre les populations étudiées, une définition différente du phénotype de pression artérielle et la surestimation de certains effets estimés dans Melka et al. / Introduction : Melka et al. (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012) tested the hypothesis that adiposity and blood pressure share a common genetic architecture in adolescents. They identified five single nucleotide variants, rs16933812 (PAX5), rs7638110 (MRPS22), rs9930333 (FTO), rs7120548 (MTCH2) and rs17773430 (MC4R), associated with body mass index, three of which (MRPS22, PAX and FTO) were also associated with systolic blood pressure. Objective: To investigate if the reported associations between the five variants and adiposity and blood pressure can be replicated in a population similar in age and geographical situation. Methods: Data were drawn from the Nicotine Dependence In Teens study, a longitudinal study of adolescents followed-up from 12 years old. The DNA of 713 adolescents of European ancestry was genotyped and anthropometric and systolic blood pressure measurements were taken at age 13, 15, 17 and 24 on average. The associations between the five variants and both body mass index and systolic blood pressure were estimated using linear mixed models. Results: We replicated the associations of variants at genes FTO and MTCH2 with body mass index, but not those corresponding to MRPS22, PAX or MC4R. Further, none of the associations with systolic blood pressure were replicated. Conclusion: Explanations for the partial replication of results include differences in genetic structures across study populations, different definitions of the blood pressure phenotype and the overestimation of specific effects initially estimated by Melka et al.

No description available.