Les gliomes de bas-grade représentent la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l’enfant. Elles sont caractérisées par un large spectre de sous-types tumoraux, très hétérogènes. Leur définition actuelle est principalement basée sur des critères histologiques ce qui représente une limite importante car ces classifications souffrent d’un manque de précision. Les progrès récents de la génomique nous permettent d’approfondir considérablement les connaissances sur la biologie de ces tumeurs afin d’enrichir leur classification actuelle. Ce travail présente une analyse approfondie des altérations génomiques de l’ADN et l’ARN des gliomes de bas-grade pédiatriques. Le premier niveau d’analyse se base sur l’analyse du séquençage à haut débit de 169 gliomes de bas-grade de l’enfant. Bien que les mutations des gènes BRAF et FGFR1 sont les plus fréquemment décrites dans ces tumeurs, nous avons identifié pour la première fois le réarrangement chromosomique MYB-QKI majoritairement associé aux gliomes angiocentriques. Dans un deuxième temps ce travail décrit l’analyse du transcriptome de 151 gliomes de bas grade extraits à partir de tissu conservé en paraffine. Nous avons observé des différences moléculaires en fonction de leur sous-type histologique, de la localisation tumorale et de leur statut BRAF. Dans le dernier volet de ce travail, nous avons testé la faisabilité d’isoler par cytométrie en flux une cellule unique en les distinguant selon un marqueur de différenciation glial (A2B5+ et A2B5-) et d’effectuer une analyse transcriptomique à haut-débit en séquençant l’ARN à l’échelle d’une cellule unique. Cette technique nous a permis de décrire des différences moléculaires intéressantes entre des cellules A2B5+ et A2B5-. Ces résultats soulignent l’intérêt d’exploiter des nouvelles technologies de pointe pour servir de base à l’étude des caractéristiques biologiques des cellules tumorales. / Low-grade gliomas represent the most frequent brain tumor arising during childhood. They are characterized by a broad spectrum of tumor types.The definition of low-grade gliomas has been mainly based on morphology. This histological classification of pediatric low-grade gliomas (PLGG), suffers from the lack of reproducibility. The recent progress in molecular biology and genetics has brought new insights in the biology of those tumors and allows better understanding of their biology. This work provides a comprehensive analysis of two different genetic approaches in PLGGs. The first part is based on the description of somatic genetic alterations of the DNA. Using a large PLGG cohort, we have dissect the genome of those tumors and draw the landscape of their genetic alteration. Although BRAF and FGFR1 alterations are predominantly altered, we have discovered a new translocation, MYB-QKI, that is almost exclusively present in a specific histological subgroup; angiocentric gliomasThe second part of the thesis describes transcriptomic analysis of bulk PLGGs. This work describes molecular differences between PLGGs from distinct histologies and arising from different locations in the brain as well as different BRAF mutation status.We were also able to test single-cell expression analyses in three pilocytic astrocytomas (PAs) using RNA-sequencing. In this experimental work we have successfully tested the hypothesis that we can isolate single-cells from fresh PLGG tumors in order to analyze the trasncriptome at a large scale. We observed that single-cells expressing A2B5, a glial progenitor marker, isolated in pediatric PAs are characterized as a distinct biological population. These results underline the importance to improve the precision of the transcriptomic studies to capture the molecular signal of tumor cells and further understand the different pattern between normal cells and tumor cells.

Le traitement sémantique est le processus mental par lequel nous accédons au sens. Il occupe donc une place centrale dans la compréhension et la production du langage, mais également dans le fonctionnement humain en général, puisqu'il permet de conceptualiser le monde qui nous entoure et de lui donner un sens, en le confrontant en pleine conscience aux connaissances que nous emmagasinons au fil de nos expériences. Si les bases neurales corticales du traitement sémantique sont bien documentées par de nombreuses études basées sur les données de l'imagerie fonctionnelle notamment, l'analyse de la connectivité sous-corticale impliquée dans ce traitement a jusqu'ici reçu moins d'attention. Les auteurs s'accordent néanmoins sur l'existence d'une voie ventrale sémantique, parallèle à une voie dorsale dédiée au traitement phonologique. Le présent ouvrage se propose d'apporter un nouvel éclairage à la connaissance des bases neurales du traitement sémantique du mot isolé, en lien avec le cadre plus large du traitement sémantique non-verbal, par l'étude des habiletés sémantiques de patients présentant un gliome de grade 2 OMS et pour lequel ils bénéficient d'une prise en charge chirurgicale en condition éveillée, avec cartographie cortico-sous-corticale peropératoire. Il met ainsi en évidence l'importance cruciale du faisceau fronto-occipital inférieur gauche dans cette voie ventrale sémantique, au sein d'une organisation cérébrale fonctionnelle en réseaux parallèles et distribués de zones corticales interconnectées par des faisceaux d'association de substance blanche. Il souligne également le caractère interactif du fonctionnement cognitif, ainsi que l'importance des mécanismes de contrôle dans le traitement du langage, et de la mesure de la chronométrie mentale lors son évaluation. Ces différentes considérations nous amènent à proposer un modèle hodotopique général d'organisation anatomo-fonctionnelle du langage. Les résultats présentés dans cet ouvrage peuvent donc avoir des implications cliniques et scientifiques majeures, quant à la compréhension de l'organisation cérébrale fonctionnelle du langage, de ses dysfonctionnements, des mécanismes de réorganisation fonctionnelle en cas de lésion et à l'élaboration de programmes de réhabilitation. / Semantic processing is the mental process by which we access to meaning. Therefore, it takes a central place in language comprehension and production, but also in the whole human functioning, since it allows conceptualizing and giving a meaning to the world, by confronting it consciously with the knowledge we store over our experiences. If the neural bases of semantic processing are well known at the cortical level, thanks to numerous studies based particularly on functional neuroimaging data, the analysis of the subcortical connectivity underlying this processing received so far less attention. Nevertheless, the authors agree on the existence of a semantic ventral stream, parallel to a phonological dorsal stream.The present work mean to bring a new highlight on the knowledge of the neural bases of semantic processing at the level of the single word, in connection with the wider setting of non verbal semantic processing, by the study of semantic skills in patients presenting with WHO grade 2 glioma, and for which they undergo a surgery in awaken conditions, with cortico-subcortical intraoperative mapping. Thus, this work highlights the crucial role of the inferior fronto-occipital fascicle, in this ventral semantic route, within a functional brain organization in parallel and distributed networks of cortical areas interconnected by white matter association fibers.it underlines also the interactive feature of cognitive functioning, and the significance of control mechanisms in language processing, as well as the measuring of mental chronometry when assessing it. These considerations lead us to propose a general hodotopical model of language anatomo-functional organization.The results presented in this work may thus have important clinical and scientific implications, regarding the comprehension of language brain functional organization, of its dysfunctioning, of functional reorganization mechanisms in case of brain lesion, and the elaboration of rehabilitation programs.

Après avoir longtemps ignoré le domaine des émotions, la neuropsychologie clinique reconnait aujourd’hui son intrication avec le domaine cognitif et son importance dans le suivi des patients cérébrolésés, chez lesquels des difficultés à reconnaître les émotions perturbent la qualité des échanges interpersonnels et la cognition sociale. Cette thèse porte sur la reconnaissance de cinq émotions de base (joie, peur, colère, tristesse, dégoût) et d’une expression neutre dans deux groupes de patients, avec gliome de bas grade et après accident vasculaire cérébral. L’évaluation recourt à deux modalités non verbales visuelles et auditives et une condition intermodale. Pour mieux comprendre le fonctionnement émotionnel des patients avec gliome, nous avons analysé les compétences émotionnelles de trois d’entre eux. Les résultats de nos recherches objectivent des difficultés modérées de reconnaissance des émotions en modalités visuelle et auditive pour les deux populations avec des déficits plus discrets chez les patients avec gliome de bas grade que chez les patients après accident vasculaire cérébral. Ces résultats confirment la pertinence de la théorie d’organisation hodotopique du cerveau pour les processus émotionnels comme pour les autres domaines cognitifs. Le bénéfice comportemental constaté pour les deux groupes en présentation intermodale ne suffit cependant pas toujours à normaliser les résultats, ce qui implique de probables répercussions quotidiennes. Ce travail souligne l’importance de l’évaluation des émotions non seulement reconnues, mais aussi ressenties, dans le suivi des patients cérébrolésés, notamment ceux qui souffrent de tumeurs d’évolution lente. / Emotional domain was ignored for a long time, but today clinical neuropsychology acknowledges its overlapping with the cognitive domain and its importance in the follow-up of brain-damage patients, where difficulties in emotion recognition reduce the quality of interpersonal interactions and social cognition. The present thesis focuses on the recognition of five basic emotions (happiness, fear, anger, sadness, disgust) and of a neutral expression in two groups of patients with low-grade gliomas and post-stroke. The experimental protocol, which requires visual and auditory non-verbal processing, also includes a crossmodal condition. Three case studies of patients with gliomas allow us to refine our understanding of their emotional functioning. Our results show moderate visual and auditory difficulties in emotion recognition for both groups, with lower deficits in the glioma group than in the post-stroke group. These results confirm the relevance of a hodotopical view of the brain for emotional processes as in other cognitive domains. However, the behavioral benefit of crossmodal presentation observed in both groups is not sufficient to sustain normal results, which is likely to impact daily life. We highlight the necessity of evaluating emotion recognition as well as emotion experience in brain damage patients, in particular when they suffer from slowly infiltrating tumours.