Da hochgradige Gliome nur eine geringe Tendenz zur Metastasierung aufweisen, beschränkte sich das klinische Wissen über diesen seltenen Krankheitsverlauf bisher im Wesentlichen auf die Erkenntnisse aus Einzelfallberichten und kleineren Fallserien. Eine detaillierte Analyse der beschriebenen Fälle war bisher nicht verfügbar. Die vorliegende Arbeit stellt eine systematische Auswertung der wissenschaftlichen Literatur über Patienten mit metastasierten Glioblastomen oder Gliosarkomen dar. Unser Ziel war es, sämtliche Publikationen zu berücksichtigen, welche bis April 2013 veröffentlicht worden sind. Mit Hilfe einer systematischen Literaturrecherche in den beiden Datenbanken PubMed und Web of Science konnten 215 Arbeiten identifiziert werden, welche insgesamt 357 Fallberichte enthielten. Die Prognose nach Diagnose einer Metastasierung ist infaust. In der untersuchten Patientenkohorte betrug die mediane Überlebenszeit lediglich 3.0 ± 0.4 Monate. Eine univariate Datenanalyse ergab, dass Geschlecht, Alter, der histologische Subtyp und das Zeitintervall zwischen der Diagnose des Primärtumors und der Metastasen die Überlebenszeit nicht beeinflussten. Im Gegensatz dazu war eine Metastasierung, die ausschließlich außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) auftrat, mit längeren Überlebenszeiten verbunden. In den letzten Jahrzehnten wurden offenbar keine entscheidenden therapeutischen Fortschritte erzielt. Fälle, die in Publikationen bis zum Jahr 2000 Erwähnung fanden, wiesen keine schlechteren Überlebenszeiten auf als die nach der Jahrtausendwende publizierten Fälle. Aktuell gibt es keinen Datensatz, der geeignet wäre, die vielfältigen Therapieansätze systematisch auf ihre Wirksamkeit hin zu überprüfen. Wir sehen hier die Notwendigkeit, ein zentrales Register zu etablieren.

Da hochgradige Gliome nur eine geringe Tendenz zur Metastasierung aufweisen, beschränkte sich das klinische Wissen über diesen seltenen Krankheitsverlauf bisher im Wesentlichen auf die Erkenntnisse aus Einzelfallberichten und kleineren Fallserien. Eine detaillierte Analyse der beschriebenen Fälle war bisher nicht verfügbar. Die vorliegende Arbeit stellt eine systematische Auswertung der wissenschaftlichen Literatur über Patienten mit metastasierten Glioblastomen oder Gliosarkomen dar. Unser Ziel war es, sämtliche Publikationen zu berücksichtigen, welche bis April 2013 veröffentlicht worden sind. Mit Hilfe einer systematischen Literaturrecherche in den beiden Datenbanken PubMed und Web of Science konnten 215 Arbeiten identifiziert werden, welche insgesamt 357 Fallberichte enthielten. Die Prognose nach Diagnose einer Metastasierung ist infaust. In der untersuchten Patientenkohorte betrug die mediane Überlebenszeit lediglich 3.0 ± 0.4 Monate. Eine univariate Datenanalyse ergab, dass Geschlecht, Alter, der histologische Subtyp und das Zeitintervall zwischen der Diagnose des Primärtumors und der Metastasen die Überlebenszeit nicht beeinflussten. Im Gegensatz dazu war eine Metastasierung, die ausschließlich außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) auftrat, mit längeren Überlebenszeiten verbunden. In den letzten Jahrzehnten wurden offenbar keine entscheidenden therapeutischen Fortschritte erzielt. Fälle, die in Publikationen bis zum Jahr 2000 Erwähnung fanden, wiesen keine schlechteren Überlebenszeiten auf als die nach der Jahrtausendwende publizierten Fälle. Aktuell gibt es keinen Datensatz, der geeignet wäre, die vielfältigen Therapieansätze systematisch auf ihre Wirksamkeit hin zu überprüfen. Wir sehen hier die Notwendigkeit, ein zentrales Register zu etablieren.:1. Bibliographische Beschreibung 2 2. Abkürzungsverzeichnis 3 3. Tabellenverzeichnis 4 4. Abbildungsverzeichnis 4 5. Einführung 5 5.1.1. Klassifikation und Epidemiologie 5 5.1.2. Ätiologie 5 5.1.3. Diagnose 5 5.1.4. Molekularpathologie 7 5.1.5. Therapie 7 5.2. Metastasierung 9 5.2.1. Wege der Metastasierung eines Glioblastoms 9 5.2.2. Therapie im Fall einer Metastasierung 12 5.3. Zielsetzung 13 6. Publikationen in Originalsprache 15 6.1 An individual patient data meta-analysis on characteristics, treatments and outcomes of the glioblastoma/ gliosarcoma patients with central nervous system metastases reported in literature until 2013 15 6.2 An individual patient data meta-analysis on characteristics, treatments and outcomes of glioblastoma/ gliosarcoma patients with metastases outside of the central nervous system 23 7. Zusammenfassung der Arbeit 38 8. Anhang I 8.1. Übersicht über klinische Charakteristika I 8.2. Übersicht über die Prozedur der Literaturrecherche V 8.3. Literaturverzeichnis der Publikationspromotion VI 8.4. Verzeichnis der Patientenkohorte XI 8.5. Literaturverzeichnis der individuellen Patientendaten-Metaanalyse XXIII 8.6. Danksagung XXXIII 8.7. Lebenslauf XXXIV 8.8. Publikationen XXXVI 8.8.1 Erstautorenschaften XXXVI 8.8.2 Coautorenschaften XXXVI 8.8.3 Kongressbeiträge XXXVI 8.9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit XXXVII

Gliome stellen mit 30-40 % die häufigsten intrakraniellen Tumoren dar. Darunter ist das Glioblastom, auch als Glioblastoma multiforme bezeichnet, mit ca. 50 % am stärksten vertreten und macht somit allein etwa 20 % aller Hirntumoren aus (Russell und Rubinstein 1989). Neben einer Metastasierung über den Liquor können diese Tumoren auch sehr selten als primäre Neubildung im Rückenmark vorkommen. Ebenso ist dort die Entwicklung eines sekundären Glioblastoms aus dem fortschreitenden Wachstum eines niedriggradigen Astrozytoms heraus möglich (Sure et al. 1997). Aufgrund ihres diffus infiltrativen Wachstums sowie der infausten Prognose wird das Glioblastom in der WHO-Klassifikation dem Tumorgrad IV zugeordnet (Louis et al. 2007). Ziel dieser vorliegenden medizinischen Dissertation ist es, mit Hilfe einer Meta-Analyse individueller Patientendaten einen integrativen Überblick über die bereits vorhandene Forschung dieser seltenen Erkrankung zu erlangen. Aus einer umfangreichen Literaturrecherche resultierten 82 geeignete Publikationen, sodass von insgesamt 157 Patienten unter anderem Daten zum Veröffentlichungszeitraum, Alter und Geschlecht des Patienten, Tumorbiologie und –lokalisation sowie Therapie und Outcome erhoben werden konnten. In der statistischen Auswertung wurde die Korrelation dieser Faktoren eingehend untersucht mit dem Ziel, signifikante Aspekte herauszufiltern, die das Überleben von Patienten mit spinalem Glioblastom positiv beeinflussen können. Trotz einer stetigen Verbesserung der bildgebenden Diagnostik durch Magnetresonanztomographie und Computertomographie sowie multimodaler Tumortherapie zeigte sich in der Auswertung der Ergebnisse, dass das mediane Überleben der Patienten mit spinalem Glioblastom bzw. Gliosarkom auf nur rund neun Monate zu beziffern ist. Dabei konnten sowohl das Alter bei Diagnosestellung als auch das Jahr der Veröffentlichung der jeweiligen Patientenfälle als statistisch signifikante und somit bedeutende prognostische Faktoren im Hinblick auf die Überlebenszeit der Patienten identifiziert werden.

Gliome stellen mit 30-40 % die häufigsten intrakraniellen Tumoren dar. Darunter ist das Glioblastom, auch als Glioblastoma multiforme bezeichnet, mit ca. 50 % am stärksten vertreten und macht somit allein etwa 20 % aller Hirntumoren aus (Russell und Rubinstein 1989). Neben einer Metastasierung über den Liquor können diese Tumoren auch sehr selten als primäre Neubildung im Rückenmark vorkommen. Ebenso ist dort die Entwicklung eines sekundären Glioblastoms aus dem fortschreitenden Wachstum eines niedriggradigen Astrozytoms heraus möglich (Sure et al. 1997). Aufgrund ihres diffus infiltrativen Wachstums sowie der infausten Prognose wird das Glioblastom in der WHO-Klassifikation dem Tumorgrad IV zugeordnet (Louis et al. 2007). Ziel dieser vorliegenden medizinischen Dissertation ist es, mit Hilfe einer Meta-Analyse individueller Patientendaten einen integrativen Überblick über die bereits vorhandene Forschung dieser seltenen Erkrankung zu erlangen. Aus einer umfangreichen Literaturrecherche resultierten 82 geeignete Publikationen, sodass von insgesamt 157 Patienten unter anderem Daten zum Veröffentlichungszeitraum, Alter und Geschlecht des Patienten, Tumorbiologie und –lokalisation sowie Therapie und Outcome erhoben werden konnten. In der statistischen Auswertung wurde die Korrelation dieser Faktoren eingehend untersucht mit dem Ziel, signifikante Aspekte herauszufiltern, die das Überleben von Patienten mit spinalem Glioblastom positiv beeinflussen können. Trotz einer stetigen Verbesserung der bildgebenden Diagnostik durch Magnetresonanztomographie und Computertomographie sowie multimodaler Tumortherapie zeigte sich in der Auswertung der Ergebnisse, dass das mediane Überleben der Patienten mit spinalem Glioblastom bzw. Gliosarkom auf nur rund neun Monate zu beziffern ist. Dabei konnten sowohl das Alter bei Diagnosestellung als auch das Jahr der Veröffentlichung der jeweiligen Patientenfälle als statistisch signifikante und somit bedeutende prognostische Faktoren im Hinblick auf die Überlebenszeit der Patienten identifiziert werden.