Da hochgradige Gliome nur eine geringe Tendenz zur Metastasierung aufweisen, beschränkte sich das klinische Wissen über diesen seltenen Krankheitsverlauf bisher im Wesentlichen auf die Erkenntnisse aus Einzelfallberichten und kleineren Fallserien. Eine detaillierte Analyse der beschriebenen Fälle war bisher nicht verfügbar. Die vorliegende Arbeit stellt eine systematische Auswertung der wissenschaftlichen Literatur über Patienten mit metastasierten Glioblastomen oder Gliosarkomen dar. Unser Ziel war es, sämtliche Publikationen zu berücksichtigen, welche bis April 2013 veröffentlicht worden sind. Mit Hilfe einer systematischen Literaturrecherche in den beiden Datenbanken PubMed und Web of Science konnten 215 Arbeiten identifiziert werden, welche insgesamt 357 Fallberichte enthielten. Die Prognose nach Diagnose einer Metastasierung ist infaust. In der untersuchten Patientenkohorte betrug die mediane Überlebenszeit lediglich 3.0 ± 0.4 Monate. Eine univariate Datenanalyse ergab, dass Geschlecht, Alter, der histologische Subtyp und das Zeitintervall zwischen der Diagnose des Primärtumors und der Metastasen die Überlebenszeit nicht beeinflussten. Im Gegensatz dazu war eine Metastasierung, die ausschließlich außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) auftrat, mit längeren Überlebenszeiten verbunden. In den letzten Jahrzehnten wurden offenbar keine entscheidenden therapeutischen Fortschritte erzielt. Fälle, die in Publikationen bis zum Jahr 2000 Erwähnung fanden, wiesen keine schlechteren Überlebenszeiten auf als die nach der Jahrtausendwende publizierten Fälle. Aktuell gibt es keinen Datensatz, der geeignet wäre, die vielfältigen Therapieansätze systematisch auf ihre Wirksamkeit hin zu überprüfen. Wir sehen hier die Notwendigkeit, ein zentrales Register zu etablieren.

Um chromosomale Veränderungen zu untersuchen, die mit dem metastatischen Phänotyp assoziiert sind, zu identifizieren, wurde die Comparative Genomische Hybridisierung (CGH) an Plattenepithelkarzinomen der Lunge durchgeführt. Der statistische Vergleich zwischen metastasierten und nicht-metastasierten Tumoren legte nahe, daß Deletionen von 3p12, 4p16, 6p22-p24, 6q24-q26, 8p21-p23, 10q und 21q22 sowie DNA-Gewinne bei 1q21-q25, 8q, 9q34, 11q13 und 15q11-q13 signifikant mit der Metastasierung assoziiert waren. Ausgedehnte Allelotypisierungsstudien konnten 3 minimale Deletionsregionen auf Chromosom 10q nachweisen. Die Untersuchung der Kandidatengene PTEN/MMAC1, MXI1 und DMBT1 in diesen Bereichen war jedoch negativ. Zur Identifizierung neuer Kandidatengene in der Lungenkrebs-Progression zu identifizieren, wurde die Subtraktive Suppressions-Hybridisierung (SSH) eingesetzt. Der Expressionsvergleich einer metastasierten Adenokarzinomzellinie mit einer Primärkultur normaler Lungenepithelzellen resultierte in der Klonierung von 2 cDNA-Bibliotheken mit insgesamt 752 Klonen, welche sequenziert und im Northern Blot auf differentielle Expression untersucht wurden. In weniger als 40% zeigten sich Homologien zu bereits bekannten Genen. Die weitere Analyse eines unbekannten cDNA-Fragmentes führte zur Klonierung und Charakterisierung eines neuen Genes, welches das humane Calcyclin-bindende Protein kodiert, auf Chromosom 1q24-q25. Die Überexpression dieses Genes in Lungenkarzinomzellinien sowie die Aufdeckung intra- und interchromosomaler Rearrangements mittels Fluoreszenz- in situ-Hybridisierung (FISH) weist auf eine mögliche Bedeutung in der Progression von Lungenkarzinomen hin. / To identify chromosomal imbalances associated with the metastatic phenotype Comparative Genomic Hybridization (CGH) was applied to squamous cell carcinomas of the lung. The comparison of metastatic and non-metastatic tumors suggested that deletions of 3p12, 4p16, 6p22-p24, 6q24-q26, 8p21-p23, 10q, and 21q22 as well as DNA gains of 1q21-q25, 8q, 9q34, 11q13, and 15q11-q13 were significant associated with the metastasis formation. Extensive allelotyping studies revealed 3 minimal deleted regions of chromosome 10q. The mutational analysis of the three candidate genes PTEN/MMAC1, MXI1, and DMBT1 located near these regions was negative. To isolate new candidate genes involved in lung cancer progression suppression subtractive hybridization (SSH) was used. The comparison of the expression pattern of a metastatic lung adeno carcinoma cell line with a primary culture of normal airway epithelial cells resulted in the cloning of 752 cDNA fragments which were sequenced and investigated by Northern blot hybridization. The sequence comparison showed homology to known genes in less than 40%. The further investigation led to the cloning and characterization of a new gene encoding the human Calcyclin-binding protein on chromosome 1q24-q25. The gene was overexpressed in a panel of lung cancer cell lines and showed intra- and interchromosomal reaarangements using fluorescence in situ- hybridization (FISH) suggesting the involvement of this gene in lung cancer progression.

Das Auftreten von Metastasen ist die Haupttodesursache bei Krebspatienten und kennzeichnet den Wendepunkt jeder Tumorerkrankung, nach dem eine Heilung nur noch in Ausnahmefällen erfolgen kann. Eine wesentliche neue Erkenntnis in der Erforschung innovativer Therapieansätze zur Prävention der Metastasierung war, dass eingewanderte Immunzellen nicht nur die ersten Schritte der Tumorprogression fördern, sondern auch im Prozess der Metastasierung von Bedeutung sind. In diesem Zusammenhang konnten vor allem die Makrophagen als Vermittler der Migration und Invasion von Tumorzellen und deren Kolonisation in einem entfernten Organ identifiziert werden. Bisphosphonate (BPs) sind bekanntermaßen sehr potente Inhibitoren von Makrophagen. Dennoch erklärt die Mehrzahl der Studien ihre Tumor hemmenden Eigenschaften mit direkten Effekten auf z.B. Migrations- und Invasionseigenschaften der Tumorzellen und berücksichtigt nicht die Auswirkungen auf das Tumorstroma. Diese Arbeit zeigt, dass Makrophagen sehr viel sensitiver gegenüber dem stickstoffhaltigen BP Zoledronat (ZA) sind als Mammakarzinom-Zelllinien. Weiterhin wird verdeutlicht, dass die Makrophagen-induzierte Invasion sowie die Mikroglia-assistierte Kolonisation von MCF-7 im Hirngewebe durch ZA gehemmt werden, während die Migrations- und Invasionseigenschaften der Tumorzellen nicht beeinflusst werden. Für einen weiteren Makrophageninhibitor, einen CSF-1 Antikörper (5A1), wird in dieser Arbeit gezeigt, dass er die Depletion von Knochenmarksmakrophagen (BMDMs) induziert, jedoch keine Auswirkung auf die Viabilität von Mikroglia hat. Während 5A1 die Mikroglia-induzierte Invasion von MCF-7 wenig hemmt, induziert er eine starke Hemmung der BMDM-induzierten Invasion. Neben den benignen Zellen des Tumorstromas können auch Eigenschaften der Tumorzellen die Metastasierung induzieren. So konnte vor einiger Zeit der Transkriptionsfaktor LEF1 als Faktor der zerebralen Metastasierung des Lungenadenokarzinoms identifiziert werden. Diese Arbeit verdeutlicht, dass die Expression von LEF1 in einer Subgruppe zerebraler Metastasen nachgewiesen werden kann und ebenfalls charakteristisch für invasive Mammakarzinom-Zelllinien ist. Während die Überexpression von LEF1 in der wenig invasiven MCF-7 keinen Einfluss auf die Proliferation, die Migration oder die Sensitivität gegenüber Chemotherapie oder Bestrahlung hat, steigert sie die Invasivität der Zellen und induziert die Angiogenese im Tumor. Diese Effekte sind unabhängig von der direkten Bindung des Transkriptionsfaktors an die DNA und scheinen durch einen β-Catenin-unabhängigen Mechanismus zu erfolgen.

Da hochgradige Gliome nur eine geringe Tendenz zur Metastasierung aufweisen, beschränkte sich das klinische Wissen über diesen seltenen Krankheitsverlauf bisher im Wesentlichen auf die Erkenntnisse aus Einzelfallberichten und kleineren Fallserien. Eine detaillierte Analyse der beschriebenen Fälle war bisher nicht verfügbar. Die vorliegende Arbeit stellt eine systematische Auswertung der wissenschaftlichen Literatur über Patienten mit metastasierten Glioblastomen oder Gliosarkomen dar. Unser Ziel war es, sämtliche Publikationen zu berücksichtigen, welche bis April 2013 veröffentlicht worden sind. Mit Hilfe einer systematischen Literaturrecherche in den beiden Datenbanken PubMed und Web of Science konnten 215 Arbeiten identifiziert werden, welche insgesamt 357 Fallberichte enthielten. Die Prognose nach Diagnose einer Metastasierung ist infaust. In der untersuchten Patientenkohorte betrug die mediane Überlebenszeit lediglich 3.0 ± 0.4 Monate. Eine univariate Datenanalyse ergab, dass Geschlecht, Alter, der histologische Subtyp und das Zeitintervall zwischen der Diagnose des Primärtumors und der Metastasen die Überlebenszeit nicht beeinflussten. Im Gegensatz dazu war eine Metastasierung, die ausschließlich außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) auftrat, mit längeren Überlebenszeiten verbunden. In den letzten Jahrzehnten wurden offenbar keine entscheidenden therapeutischen Fortschritte erzielt. Fälle, die in Publikationen bis zum Jahr 2000 Erwähnung fanden, wiesen keine schlechteren Überlebenszeiten auf als die nach der Jahrtausendwende publizierten Fälle. Aktuell gibt es keinen Datensatz, der geeignet wäre, die vielfältigen Therapieansätze systematisch auf ihre Wirksamkeit hin zu überprüfen. Wir sehen hier die Notwendigkeit, ein zentrales Register zu etablieren.:1. Bibliographische Beschreibung 2 2. Abkürzungsverzeichnis 3 3. Tabellenverzeichnis 4 4. Abbildungsverzeichnis 4 5. Einführung 5 5.1.1. Klassifikation und Epidemiologie 5 5.1.2. Ätiologie 5 5.1.3. Diagnose 5 5.1.4. Molekularpathologie 7 5.1.5. Therapie 7 5.2. Metastasierung 9 5.2.1. Wege der Metastasierung eines Glioblastoms 9 5.2.2. Therapie im Fall einer Metastasierung 12 5.3. Zielsetzung 13 6. Publikationen in Originalsprache 15 6.1 An individual patient data meta-analysis on characteristics, treatments and outcomes of the glioblastoma/ gliosarcoma patients with central nervous system metastases reported in literature until 2013 15 6.2 An individual patient data meta-analysis on characteristics, treatments and outcomes of glioblastoma/ gliosarcoma patients with metastases outside of the central nervous system 23 7. Zusammenfassung der Arbeit 38 8. Anhang I 8.1. Übersicht über klinische Charakteristika I 8.2. Übersicht über die Prozedur der Literaturrecherche V 8.3. Literaturverzeichnis der Publikationspromotion VI 8.4. Verzeichnis der Patientenkohorte XI 8.5. Literaturverzeichnis der individuellen Patientendaten-Metaanalyse XXIII 8.6. Danksagung XXXIII 8.7. Lebenslauf XXXIV 8.8. Publikationen XXXVI 8.8.1 Erstautorenschaften XXXVI 8.8.2 Coautorenschaften XXXVI 8.8.3 Kongressbeiträge XXXVI 8.9. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit XXXVII

Das Kolonkarzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen weltweit. Etwa 50 % der Patienten entwickeln Fernmetastasen. Diese haben eine sehr schlechte Überlebensprognose. Deshalb fokussiert die Forschung auf die Identifizierung neuer, molekularer Marker für eine verbesserte Metastasierungsvorhersage. Identifizierte Hochrisiko-Patienten könnten somit rechtzeitig eine individualisierte, intensivere Therapie erhalten. MACC1 (Metastasis-associated in colon cancer 1) ist ein neu identifiziertes Gen, das in Kolonkarzinomen und deren Fernmetastasen überexprimiert wird. Die Domänenstruktur von MACC1 ist kennzeichnend für Proteine der Rezeptor-Tyrosinkinase-Signalwege. Ziel dieser Arbeit war die Aufklärung der zellulären Funktion von MACC1 und seiner Rolle in der Tumorprogression sowie die Evaluierung von MACC1 als molekularer Metastasierungsmarker. MACC1-überexprimierende Tumorzellen zeigten in Abhängigkeit von der Domänenstruktur in in vitro Assays ein erhöhtes migratorisches, invasives und proliferatives Potential. Der Einfluss von MACC1 auf die Metastasierungskapazität von Tumorzellen konnte auch im Tiermodell belegt werden. Der Hepatocyte-growth-factor (HGF) induziert die epitheliale-mesenchymale Transition MACC1-exprimierender Zellen und die nukleäre Translokation von MACC1. Die Expression des HGF-Rezeptors Met war in diesen Zellen stark erhöht. Reportergen-Studien bestätigten die transkriptionelle Regulation von Met durch MACC1. Die Analyse humaner Kolonkarzinome ergab eine signifikant höhere MACC1 Expression in Primärtumoren mit metachroner Fernmetastasierung. MACC1 ist ein neu identifizierter Regulator des HGF/Met-Signalweges und trägt somit entscheidend zur Determinierung des metastatischen Potentials von Tumorzellen bei. MACC1 hat großes Potential als neuer, prognostischer Marker für die Metastasierung des Kolonkarzinoms und ist ein Kandidatengen als Ziel effektiver, molekularer Interventionsstrategien zur Metastasierungs-Prävention. / Colon cancer is one of the most frequent malignant diseases worldwide. About 50% of the patients develop distant metastasis. These patients have only few therapy options and very poor survival rates. Therefore cancer research focuses on the identification of novel molecular markers to provide a better prognosis of the metastatic risk. Identified high-risk patients would get access to an early, individualized therapy. MACC1 (metastasis associated in colon cancer 1) is a newly identified gene that is overexpressed in colon carcinomas and their distant metastases. The MACC1 domain structure is characteristic for proteins of the receptor tyrosine kinase signalling pathways. Aim of this study was the analysis of the cellular function of MACC1, its role in tumor progression and its evaluation as a molecular, prognostic marker for metastasis. MACC1 overexpressing tumor cells revealed higher migratory, invasive, and proliferative potential in in vitro assays. The impact of MACC1 on the metastatic potential of tumors was also shown in mouse models. The hepatocyte growth factor (HGF) induced epithelial-mesenchymal-transition in MACC1 positive cells and MACC1´s nuclear translocation. Expression of the HGF receptor Met was strongly elevated in these cells. Reporter gene experiments confirmed the transcriptional regulation of Met by MACC1. Analyses in human colon carcinomas showed a significantly higher MACC1 expression in tumors that developed distant metastases. MACC1 is a newly identified regulator of the HGF/Met signalling pathway. It contributes decisively to the metastatic capacity of tumor cells. MACC1 has great potential as new prognostic marker for colon cancer metastasis and is a promising candidate as target for effective, molecular intervention strategies for metastasis prevention.

Regionäre Metastasten verschlechtern die Prognose von Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom deutlich. So verringert sich die 5-Jahresüberlebensrate bei einer Metastasierung in die regionären Lymphknoten um etwa 50%. Die Daten von 672 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx der Jahre 2005 bis 2009 wurden retrospektiv ausgewertet. Bei 270 Patienten mit einem Primärtumor der Tonsille (n=82), des Oropharynx (excl. Tonsille) (n=70), des Hypopharynx (n=33), der Supraglottis (n=42) oder der Glottis (n=43) wurde eine ipsilaterale (n=47) oder bilaterale (n=223) Neck dissection im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt. Dabei wurden bei 61% der ipsilateralen und 49% der kontralateralen Neck dissections die Level en bloc reseziert und konnten im Falle einer Metastasierung nicht in die levelbezogene Auswertung eingeschlossen werden. Die Level, in welche die Tumoren bevorzugt metastasieren, wurden evaluiert und tumorspezifische Parameter (Tumorlokalisation, pT-Kategorie) auf ihren möglichen Einfluss auf die Parameter der Metastasierung (pN-Kategorie, Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) getestet. In allen untersuchten Tumorlokalisationen lagen die meisten Lymphknotenmetastasen im ipsi- und kontralateralen Level II. Bei Angabe der Sublevel lagen die Metastasen vor allem in Level IIA. Ipsilateral konnten Lymphknotenmetastasen in allen fünf Leveln und kontralateral in den Leveln II, III und V nachgewiesen werden. Verschiedene Metastasierungswege und Levelkombinationen der Lymphknotenmetastasen zeigen, dass die regionäre Metastasierung keinen starren Gesetzmäßigkeiten folgt. Die Metastasierungsrate und die Seitenlokalisation der Lymphknotenmetastasen unterschieden sich signifikant je nach Lokalisation des Primärtumors. Die Anzahl der ipsilateralen histopathologisch nachgewiesenen Lymphknoten zeigte eine statistisch signifikante Korrelation zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Eine zunehmende Metastasierung mit steigender pT Kategorie wurde bei den Glottistumoren nachgewiesen, nicht aber bei den Tumoren der anderen Lokalisationen. Die Ausdehnung des Primärtumors (pT-Kategorie) lässt keine Rückschlüsse auf die Parameter regionärer Metastasen (Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) zu.

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Objectives: To investigate the controversially discussed relationship between tumor size and the occurrence of primary synchronous metastatic disease in renal cell cancer (RCC). Patients and Methods: A consecutive RCC cohort of 2,058 patients (150 primary metastatic) who underwent surgery between 1995 and 2010 was investigated. Rates of synchronous metastases were calculated for stratified groups of tumor size. Uni- and multivariate logistic regression models were calculated for the correlation of tumor size with primary metastatic disease. Results: The rate of metastatic disease increased with increasing tumor size. Tumor size was significantly correlated with synchronous metastatic disease (p < 0.001, c-index 0.772), but for RCCs ≤ 4 cm in size no significant correlation was found. Regarding tumors ≤ 5 cm in size, the correlation became significant (p = 0.028, c-index 0.621). A multivariate logistic regression model for the prediction of synchronous metastatic disease including tumor size, age and comorbidity yielded a significant c-index of 0.82 and was used to construct a nomogram. Conclusion: Our data confirm the correlation between tumor size and the rate of synchronous metastatic disease. Small renal tumors <4 cm in size have a low risk of synchronous metastatic disease. The risk becomes significantly associated with tumor size for tumors ≤ 5 cm.

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist die zweithäufigste Krebserkrankung und die Metastasierung die häufigste Todesursache hierbei. Das neu identifizierte Gen MACC1 (metastasis associated in colon cancer 1) wurde als prognostischer Marker für die Metastasierung des KRK beschrieben. Im Zuge dieser Arbeit wurden die Exons 14-19 des Protoonkogens MET (met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor)) und die kodierenden Exons von MACC1 in kolorektalen Tumoren sequenziert. Es waren in 60 Tumoren nur zwei MET Mutationen zu finden. In 154 kolorektalen Tumoren wurden die drei MACC1 single nucleotide polymorphisms (SNPs) rs47211888, rs975263 und rs3735615 identifiziert. Diese MACC1 SNPs veränderten nicht die MACC1 Expression in Tumoren oder KRK-Zelllinien. Sie waren nicht mit klinischen Daten von Patienten, nicht mit dem Gesamtüberleben oder dem metastasenfreien Überleben aller Patienten mit KRK assoziiert. Der MACC1 SNP rs975263 war signifikant mit einem kürzeren metastasenfreien Überleben in einer kleineren Gruppe von jüngeren Kolonkarzinom Patienten in frühen Stadien assoziiert. Zudem wurden mittels Microarray Analyse Targetgene von MACC1 identifiziert. MACC1 regulierte die Expression von S100P (S100 calcium binding protein P) und SPON2 (spondin 2, extracellular matrix protein) in den Zelllinien SW480 und SW620. Eine S100P oder SPON2 Überexpression förderte die Zellproliferation, Zellmigration und Zellinvasion. Intraspenal transplantierte Zellen mit hoher S100P oder SPON2 Expression führten im Gegensatz zu Kontrollzellen in Xenograft Modellen zur Bildung von Metastasen. Des Weiteren war die S100P oder SPON2 Expression in humanen metachron metastasierenden kolorektalen Tumoren höher als in nicht metastasierenden Tumoren. Patienten mit einer hohen S100P oder SPON2 Expression in ihren Tumoren hatten ein kürzeres metastasenfreies Überleben im Vergleich zu Patienten mit niedriger Expression. S100P und SPON2 könnten somit eine wichtige Rolle in der Metastasierung spielen. / Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer-related deaths in the Western World, mainly due to metastasis. The gene MACC1 (metastasis associated in colon cancer 1) was described as a prognostic marker for CRC metastasis. In this study, we sequenced the exons 14-19 of the protooncogene MET (met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor)) and the coding exons of MACC1 in colorectal tumors. We found two MET mutations in 60 tumors. In 154 tumors we identified the MACC1 single nucleotide polymorphisms (SNPs) rs47211888, rs975263 and rs3735615. These SNPs did neither modify the MACC1 expression in tumors nor in CRC cell lines. They were not associated with clinical parameters of the patients or with the overall survival and metastasis-free survival time of all CRC patients. Only in a subgroup, younger patients with colon cancer in early stages, the SNP rs975263 was significantly associated with a shorter metastasis-free survival time. Additionally, we identified new target genes of MACC1 by microarray analysis. MACC1 regulated the expression of S100P (S100 calcium binding protein P) and SPON2 (spondin 2, extracellular matrix protein) in the cell lines SW480 and SW620. Cell with a high S100P and SPON2 expression, intrasplenically transplanted into NOD/SCID mice, led to metastasis formation whereas transplanted control cells did not metastasize at all. The S100P and SPON2 expression was higher in colorectal tumors with metachronous metastasis than in non-metastasizing tumors. CRC patients with a high S100P or SPON2 expression in their primary tumors had a shorter metastasis-free survival time compared to patients with a low expression. Thus, S100P and SPON2 might play an important role in CRC metastasis.