Tesis para optar al grado de Magíster en Salud Pública / Objetivo: Describir las tasas de incidencia (TI) al diagnóstico de cáncer de mama (CM) del Servicio de Salud Metropolitano Sur Oriente (SSMSO), durante los años 2006 al 2015, según grupo etario, estadificación TNM del tumor, Unidad Patolog fa Mamaria (UPM) y tendencia en el tiempo. Material y métodos: Investigación cuantitativa y descriptiva. Variables: tasas de incidencia según casos anuales y población femenina inscrita en el nivel primario de salud del SSMSO; grupos etarios de 15 a 49, 50 a 69, y 70 y más años; UPM de origen según comuna; estadfo según clasificación de tumores TNM. Población estandarizada por método directo. Para evaluar la tendencia del diagnóstico, se aplicó la regresión de Prais-Winsten. Resultados: media de edad de 58 años. Distribuciones porcentuales por edad: grupo de 50-69 años 49%; por etapas: predominio etapa 1 23,7%; por UPM: predominio de la 3 en 9 de 10 etapas, destaca etapa O con un 52%. TI estandarizada etapa 1 15,85 por 100.000 mujeres. Predominio de TI Bruta en grupo de 70 y más años 154,82 por 100.000 mujeres. La mayor y menor TIE según UPM fue la 3 con 80,48 y la 2 con 51,4 por cada 100.000 mujeres, respectivamente. Tendencia al alza estadísticamente no significativa (p: 0,5; IC95%: -1 ,73; 2,99), las TI aumentaron 0,63 por cada 100.000 personas. Conclusiones: diagnóstico en etapas precoces similar al observado a nivel nacional, UPM 3 con mayores TI probablemente explicado por estrategias de búsqueda de casos nuevos en nivel primario de salud.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24317号 / 医博第4911号 / 新制||医||1062(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 小林 恭, 教授 溝脇 尚志, 教授 松田 道行 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Informação sobre o estágio de câncer num paciente é fundamental quando médicos avaliam o progresso de seu tratamento. A determinação do estágio de câncer (cancer staging) é um processo que leva em consideração a descrição, localização, características e possíveis metástases dos tumores cancerosos de um paciente. Esse processo deve seguir um padrão de classificação como, por exemplo, o padrão TNM. Porém, na prática clínica, a execução desse processo pode ser tediosa, propensa a erros e gerar incertezas. Com o intuito de amenizar esses problemas, este trabalho tem como objetivo auxiliar radiologistas fornecendo uma segunda opinião na avaliação do estágio de câncer de um paciente. Para isso, tecnologias da Web Semântica, como ontologias e reasoning, foram usadas para classificar automaticamente estágios de câncer. Essa classificação usou anotações semânticas feitas por radiologistas, usando a ferramenta ePAD, e armazenadas no formato AIM. Um protótipo de classificador, baseado no padrão TNM, foi criado. Ele transforma anotações AIM em indivíduos da ontologia AIM4-O e, usando axiomas e regras (escritos na linguagens OWL-SWRL) representando o padrão TNM, ele automaticamente calcula o estágio de câncer de fígado de pacientes. A ontologia AIM4-O foi desenvolvida, como parte desse trabalho, para representar anotações AIM 4 em OWL. Esse classificador TNM foi avaliado, usando-se dados reais de relatórios radiológicos de pacientes do NCIs Genomic Data Commons (GDC), em termos de precisão e revocação, com resultados respectivos de 85,7% e 81,0% (quando comparado aos valores reais de estágio de câncer dos relatórios). Todo o processo foi validado com radiologistas do Radiology Dept. of the Stanford University. / Information about cancer staging in a patient is crucial when clinicians assess treatment progress. Determining cancer stage is a process that takes into account the description, location, characteristics and possible metastasis of cancerous tumors in a patient. It should follow classification standards, such as the TNM Classification of Malignant Tumors. However, in clinical practice, the implementation of this process can be tedious, error-prone and create uncertainty. In order to alleviate these problems, we intend to assist radiologists by providing a second opinion in the evaluation of cancer stage in patients. For doing this, Semantic Web technologies, such as ontologies and reasoning, were used to automatically classify cancer stages. This classification used semantic annotations made by radiologists, using the ePAD tool, and stored using standard AIM format. A TNM based classifier prototype was created. It transforms AIM annotations in AIM4- O ontology individuals and, using axioms and rules (written in OWL-SWRL languages) representing the TNM standard, it automatically calculates patients liver cancer stage. The AIM4-O ontology was developed, as part of this work, to represent AIM 4 annotations in OWL. This TNM classifier was evaluated, using real patients radiology reports, from the NCIs Genomic Data Commons (GDC), in term of precision and recall, with 85.7% and 81.0% respective results (when compared to the actual cancer stages from the reports). The whole process was validated with radiologists from the Radiology Dept. of the Stanford University.

Informação sobre o estágio de câncer num paciente é fundamental quando médicos avaliam o progresso de seu tratamento. A determinação do estágio de câncer (cancer staging) é um processo que leva em consideração a descrição, localização, características e possíveis metástases dos tumores cancerosos de um paciente. Esse processo deve seguir um padrão de classificação como, por exemplo, o padrão TNM. Porém, na prática clínica, a execução desse processo pode ser tediosa, propensa a erros e gerar incertezas. Com o intuito de amenizar esses problemas, este trabalho tem como objetivo auxiliar radiologistas fornecendo uma segunda opinião na avaliação do estágio de câncer de um paciente. Para isso, tecnologias da Web Semântica, como ontologias e reasoning, foram usadas para classificar automaticamente estágios de câncer. Essa classificação usou anotações semânticas feitas por radiologistas, usando a ferramenta ePAD, e armazenadas no formato AIM. Um protótipo de classificador, baseado no padrão TNM, foi criado. Ele transforma anotações AIM em indivíduos da ontologia AIM4-O e, usando axiomas e regras (escritos na linguagens OWL-SWRL) representando o padrão TNM, ele automaticamente calcula o estágio de câncer de fígado de pacientes. A ontologia AIM4-O foi desenvolvida, como parte desse trabalho, para representar anotações AIM 4 em OWL. Esse classificador TNM foi avaliado, usando-se dados reais de relatórios radiológicos de pacientes do NCIs Genomic Data Commons (GDC), em termos de precisão e revocação, com resultados respectivos de 85,7% e 81,0% (quando comparado aos valores reais de estágio de câncer dos relatórios). Todo o processo foi validado com radiologistas do Radiology Dept. of the Stanford University. / Information about cancer staging in a patient is crucial when clinicians assess treatment progress. Determining cancer stage is a process that takes into account the description, location, characteristics and possible metastasis of cancerous tumors in a patient. It should follow classification standards, such as the TNM Classification of Malignant Tumors. However, in clinical practice, the implementation of this process can be tedious, error-prone and create uncertainty. In order to alleviate these problems, we intend to assist radiologists by providing a second opinion in the evaluation of cancer stage in patients. For doing this, Semantic Web technologies, such as ontologies and reasoning, were used to automatically classify cancer stages. This classification used semantic annotations made by radiologists, using the ePAD tool, and stored using standard AIM format. A TNM based classifier prototype was created. It transforms AIM annotations in AIM4- O ontology individuals and, using axioms and rules (written in OWL-SWRL languages) representing the TNM standard, it automatically calculates patients liver cancer stage. The AIM4-O ontology was developed, as part of this work, to represent AIM 4 annotations in OWL. This TNM classifier was evaluated, using real patients radiology reports, from the NCIs Genomic Data Commons (GDC), in term of precision and recall, with 85.7% and 81.0% respective results (when compared to the actual cancer stages from the reports). The whole process was validated with radiologists from the Radiology Dept. of the Stanford University.

In einem Zeitraum zwischen 1993 und 2007 wurden an der Klinik für Mund-, Kiefer-, und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg insgesamt 140 Patienten mit einem primären Plattenepithelkarzinom der Oropharynxregion in eine retrospektive Studie einbezogen. Grundvoraussetzung war, dass alle Patienten eine neoadjuvante, präoperative Radiochemotherapie mit einer Gesamtstrahlendosis von 40 Gy über 4 Wochen erhielten. Parallel zu den ersten 5 Bestrahlungstagen wurden den Patienten 60 mg/m² Körperoberfläche Carboplatin verabreicht. Ziel der Studie war, die Ergebnisse und Überlebensraten dieser multimodalen Therapie zu erforschen. Das Durchschnittsalter des Gesamtpatientengutes lag bei 55,6 Jahren, das Verhältnis zwischen Männern und Frauen betrug 4,4:1. Mit 37,9% war die häufigste Tumorlokalisation der Mundboden. In 83,3% der Fälle war das Plattenepithelkarzinom verhornend und zu 72,9% mäßig differenziert (G2). T4 Tumoren traten mit 52,1% am häufigsten auf. Klinisch wurden 62,1% pathologische Lymphknoten diagnostiziert. Nach der neoadjuvanten Radiochemotherapie wurde bei allen Patienten eine Operation durchgeführt. Pathohistologisch konnten 93,6% R0-Resektionen nachgewiesen werden. Im weiteren Krankheitsverlauf erlitten 36,4% der Patienten ein Rezidiv. Die 5-Jahresüberlebensrate der tumorassoziiert Verstorbenen betrug 64,1%. Einen signifikanten Einfluss auf das Überleben zeigten das pT-Stadium (p< 0,01), das pN-Stadium (p< 0,01), das Grading (p= 0,031), die R0-Resektion (p< 0,01) sowie das Auftreten der Rezidive (p< 0,01). Beim Überlebensvergleich mit aktuellen Studien konnte diese signifikante Prognoseverbesserung bestätigt werden. / Between 1993 and 2007 a total number of 140 patients with primary oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC) were included in a retrospective study at the Department of Oral and Maxillofacial Surgery, University Wuerzburg. All patients underwent preoperative combined radiochemotherapy with a target volume dose of 40 Gy over a period of 4 weeks. Simultaneously Carboplatin (60 mg/m²) was given on days 1 to 5 during radiotherapy. The aim of our study was to evaluate the outcome and survival rates for this type of treatment. The mean age of our patients was 55.6 years, the ratio of male and female patients averages 4.4:1. With 37.9% the floor of the mouth was the most frequent location. 83.3% of the tumors were keratinized, while 72.9% had a G2 grading. T4 lesions occurred in 52.1% of the cases. In 62.1% there were found pathological lymph nodes after clinical diagnostics. Preoperative radiochemotherapy was followed by surgery. In 93.6% no tumor cells could be detected microscopically (R0). 36.4% of all patients suffered from recurrence of SCC. The 5 year survival rate was 64.1%. The survival was influenced significantly by pT (p< 0.01), pN (p< 0.01), grading (p= 0.031), R0 resections (p< 0.01) and recurrence of the carcinoma (p< 0.01). In accordance with comparable recent studies significant improvements in prognosis and survival of the SCC as a result of preoperative radiochemotherapy could be confirmed.

Die Optimierung der Diagnostik und Therapie von Magenkarzinomen stellt bei der schlechten Prognose der häufig schon im fortgeschrittenen Stadium diagnostizierten Befunde weiterhin eine große Herausforderung dar. Im Rahmen dieser Arbeit konnte insbesondere mit Verbesserung der Endosonographischen Diagnostik ein präziseres Tumorstadium präoperativ nachgewiesen werden. Nach Analyse unserer diagnostischen Untersuchungen ist eine Differenzierung zwischen uT2 und uT3 Kategorie einfacher durchführbar. Dennoch zeigte sich häufiger als initial diagnostiziert postoperativ ein positiver Nodalstatus und eine fortgeschrittenere T-Kategorie, deshalb sollte 1. die D2- Lymphadenektomie obligat durchgeführt und 2. das Konzept der multimodalen Therapie stringenter verfolgt werden. Die 7. TNM-Klassifikation hatte nicht allein einen Einfluss auf das operative Vorgehen. Dennoch kann sie bei der Entscheidung zur lokalen oder radikalen Therapie (z.B. bei T1a oder T1b) behilflich sein. Weiterhin wurde in verschiedenen Studien dargestellt, dass die Anzahl der Lymphknotenmetastasen, präziser nach der 7. TNM-Klassifikation eingeteilt, und die Infiltrationstiefe durchaus einen Einfluss auf die Prognose der 5JÜR haben. Hier besteht ein Potential zur präoperativen Optimierung z.B. durch neoadjuvante Chemotherapie, so dass sie, wie wir heute wissen auch nachfolgend praktiziert, einen Einfluss auf die Entscheidungsfindung der individuellen Therapiestrategie und damit der Prognose hatte. Mit dieser Studie konnten keine signifikante Prognoseverbesserung zwischen den einzelnen Stadien im Vergleich der 6. und 7. TNM Klassifikation nachgewiesen werden. Kliniken mit einer hohen Fall- und Operationszahl sind assoziiert mit einer besseren Prognose bezüglich des postoperativen Outcomes, dennoch kann das Evangelische Diakonissenkrankenhaus Leipzig mit einer Gesamt-5JÜR der operierten Patienten von 41% in Berücksichtigung der Zusammensetzung Patientengutes und der niedrigen Fallzahl durchaus dem internationalen Vergleich Stand halten. Ob mit der zunehmenden Tendenz zur Zentrenbildung und der weiteren Optimierung der präoperativen Diagnostik sowie der multimodalen Therapie die Langzeitüberlebensraten weiter verbessert werden können, werden zukünftige Studien zeigen.:Abkürzungsverzeichnis 1 1. Einleitung 2 1.1. Epidemiologische Fakten des Magenkarzinoms 2 1.2. Risikofaktoren und Pathogenese 3 1.3. Risikogruppen 4 1.4. Symptome 4 1.5. Diagnostik des Magenkarzinoms 4 1.6. Histologie und Prognosefaktoren 5 1.7. TNM-Klassifikation 6 1.8. Therapieansatz 7 2. Ziele der Arbeit 8 3. Material und Methoden 9 3.1. Material 9 3.2. Methoden 12 3.3. Auswertung und Statistik 12 4. Ergebnisse 13 4.1. Patientenzusammensetzung 13 4.1.1. Altersverteilung und Demographie 13 4.1.2. Einweisungsdiagnose 14 4.1.3. Operationsindikationen 15 4.1.4. Risikofaktoren 15 4.1.5. ASA-Klassifikation 16 4.2. Diagnostik 17 4.2.1. Gastroskopie 18 4.2.2 Nachweis von Helicobacter pylori 18 4.2.3. Endosonographie/ Sonographie 19 4.2.4. Computertomographie 22 4.2.5. Präoperative Histologie 23 4.3. Operative Therapie – Vergleich der Resektionsverfahren 24 4.3.1.Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf die Tumor-Lokalisation 25 4.3.2. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf den histologischen Typ 26 4.3.3. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf UICC-Stadien 27 4.3.4. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf die pT-Kategorie 28 4.3.5. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf die pN-Kategorie 29 4.4. TNM Klassifikation Vergleich 6. und 7. Auflage 30 4.4.1. pT-Kategorie 31 4.4.2. pN-Kategorie 32 4.5. Postoperatives Grading 34 4.6. UICC-Stadien 34 4.7. Histologische Klassifikation 36 4.8. Postoperative 30-Tage-Letalität 37 4.9. Überlebenszeiten 38 5. Diskussion 42 6. Zusammenfassung 56 7. Literatur 57 8. Anlagen 64

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Regionäre Metastasten verschlechtern die Prognose von Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom deutlich. So verringert sich die 5-Jahresüberlebensrate bei einer Metastasierung in die regionären Lymphknoten um etwa 50%. Die Daten von 672 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx der Jahre 2005 bis 2009 wurden retrospektiv ausgewertet. Bei 270 Patienten mit einem Primärtumor der Tonsille (n=82), des Oropharynx (excl. Tonsille) (n=70), des Hypopharynx (n=33), der Supraglottis (n=42) oder der Glottis (n=43) wurde eine ipsilaterale (n=47) oder bilaterale (n=223) Neck dissection im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt. Dabei wurden bei 61% der ipsilateralen und 49% der kontralateralen Neck dissections die Level en bloc reseziert und konnten im Falle einer Metastasierung nicht in die levelbezogene Auswertung eingeschlossen werden. Die Level, in welche die Tumoren bevorzugt metastasieren, wurden evaluiert und tumorspezifische Parameter (Tumorlokalisation, pT-Kategorie) auf ihren möglichen Einfluss auf die Parameter der Metastasierung (pN-Kategorie, Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) getestet. In allen untersuchten Tumorlokalisationen lagen die meisten Lymphknotenmetastasen im ipsi- und kontralateralen Level II. Bei Angabe der Sublevel lagen die Metastasen vor allem in Level IIA. Ipsilateral konnten Lymphknotenmetastasen in allen fünf Leveln und kontralateral in den Leveln II, III und V nachgewiesen werden. Verschiedene Metastasierungswege und Levelkombinationen der Lymphknotenmetastasen zeigen, dass die regionäre Metastasierung keinen starren Gesetzmäßigkeiten folgt. Die Metastasierungsrate und die Seitenlokalisation der Lymphknotenmetastasen unterschieden sich signifikant je nach Lokalisation des Primärtumors. Die Anzahl der ipsilateralen histopathologisch nachgewiesenen Lymphknoten zeigte eine statistisch signifikante Korrelation zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Eine zunehmende Metastasierung mit steigender pT Kategorie wurde bei den Glottistumoren nachgewiesen, nicht aber bei den Tumoren der anderen Lokalisationen. Die Ausdehnung des Primärtumors (pT-Kategorie) lässt keine Rückschlüsse auf die Parameter regionärer Metastasen (Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) zu.

Auf der Basis der Obduktionsprotokolle der Jahre 2000-2009 des Institutes für Pathologie des Universitätsklinikums Leipzig wurden die Häufigkeiten und Verteilungen maligner Tumoren sowie der zu Lebzeiten nicht bekannten malignen Tumoren untersucht. Bei insgesamt 4592 durchgeführten Sektionen wurden in 263 Fällen zu Lebzeiten nicht bekannte maligne Tumoren diagnostiziert. Dies entsprach 5,7% des gesamten Sektionsgutes bzw. 20,2% aller nachgewiesenen Malignome. Nach Analyse der pTNM-Klassifikation wurden 70,9% der Malignome in den Tumorkategorien pT1 und pT2 erfasst. In 24,7% der Fälle traten Lymphknotenmetastasen, in 19,4% Fernmetastasen auf. 23,2% der postmortal entdeckten Malignome waren todesursächlich. Über die Hälfte der Obduzierten mit klinisch nicht bekannten Tumoren waren 70 Jahre oder älter. Die häufigsten klinisch nicht bekannten malignen Tumoren waren die Prostatakarzinome (23,9%), die kolorektalen Karzinome (16,3%), die Nierentumoren (13,0%), die Lungenkarzinome (12,7%) sowie die Leberkarzinome (6,5%). Patienten mit synchronen Doppel- beziehungsweise Dreifachtumoren traten bei 1,8% des Sektionsgutes auf. Der Anteil nicht erkannter maligner Tumoren an den Mehrfachmalignomen betrug 41,7%. Diese Sektionsanalyse bestätigte, dass auch im 21. Jahrhundert trotz der rasanten Entwicklungen in Medizin und Technik weiterhin maligne Tumoren erst bei der Autopsie festgestellt werden.

Regionäre Metastasten verschlechtern die Prognose von Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom deutlich. So verringert sich die 5-Jahresüberlebensrate bei einer Metastasierung in die regionären Lymphknoten um etwa 50%. Die Daten von 672 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx der Jahre 2005 bis 2009 wurden retrospektiv ausgewertet. Bei 270 Patienten mit einem Primärtumor der Tonsille (n=82), des Oropharynx (excl. Tonsille) (n=70), des Hypopharynx (n=33), der Supraglottis (n=42) oder der Glottis (n=43) wurde eine ipsilaterale (n=47) oder bilaterale (n=223) Neck dissection im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt. Dabei wurden bei 61% der ipsilateralen und 49% der kontralateralen Neck dissections die Level en bloc reseziert und konnten im Falle einer Metastasierung nicht in die levelbezogene Auswertung eingeschlossen werden. Die Level, in welche die Tumoren bevorzugt metastasieren, wurden evaluiert und tumorspezifische Parameter (Tumorlokalisation, pT-Kategorie) auf ihren möglichen Einfluss auf die Parameter der Metastasierung (pN-Kategorie, Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) getestet. In allen untersuchten Tumorlokalisationen lagen die meisten Lymphknotenmetastasen im ipsi- und kontralateralen Level II. Bei Angabe der Sublevel lagen die Metastasen vor allem in Level IIA. Ipsilateral konnten Lymphknotenmetastasen in allen fünf Leveln und kontralateral in den Leveln II, III und V nachgewiesen werden. Verschiedene Metastasierungswege und Levelkombinationen der Lymphknotenmetastasen zeigen, dass die regionäre Metastasierung keinen starren Gesetzmäßigkeiten folgt. Die Metastasierungsrate und die Seitenlokalisation der Lymphknotenmetastasen unterschieden sich signifikant je nach Lokalisation des Primärtumors. Die Anzahl der ipsilateralen histopathologisch nachgewiesenen Lymphknoten zeigte eine statistisch signifikante Korrelation zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen. Eine zunehmende Metastasierung mit steigender pT Kategorie wurde bei den Glottistumoren nachgewiesen, nicht aber bei den Tumoren der anderen Lokalisationen. Die Ausdehnung des Primärtumors (pT-Kategorie) lässt keine Rückschlüsse auf die Parameter regionärer Metastasen (Seitenlokalisation, Anzahl, Größe und Level der Lymphknotenmetastasen) zu.