Die Optimierung der Diagnostik und Therapie von Magenkarzinomen stellt bei der schlechten Prognose der häufig schon im fortgeschrittenen Stadium diagnostizierten Befunde weiterhin eine große Herausforderung dar. Im Rahmen dieser Arbeit konnte insbesondere mit Verbesserung der Endosonographischen Diagnostik ein präziseres Tumorstadium präoperativ nachgewiesen werden. Nach Analyse unserer diagnostischen Untersuchungen ist eine Differenzierung zwischen uT2 und uT3 Kategorie einfacher durchführbar. Dennoch zeigte sich häufiger als initial diagnostiziert postoperativ ein positiver Nodalstatus und eine fortgeschrittenere T-Kategorie, deshalb sollte 1. die D2- Lymphadenektomie obligat durchgeführt und 2. das Konzept der multimodalen Therapie stringenter verfolgt werden. Die 7. TNM-Klassifikation hatte nicht allein einen Einfluss auf das operative Vorgehen. Dennoch kann sie bei der Entscheidung zur lokalen oder radikalen Therapie (z.B. bei T1a oder T1b) behilflich sein. Weiterhin wurde in verschiedenen Studien dargestellt, dass die Anzahl der Lymphknotenmetastasen, präziser nach der 7. TNM-Klassifikation eingeteilt, und die Infiltrationstiefe durchaus einen Einfluss auf die Prognose der 5JÜR haben. Hier besteht ein Potential zur präoperativen Optimierung z.B. durch neoadjuvante Chemotherapie, so dass sie, wie wir heute wissen auch nachfolgend praktiziert, einen Einfluss auf die Entscheidungsfindung der individuellen Therapiestrategie und damit der Prognose hatte. Mit dieser Studie konnten keine signifikante Prognoseverbesserung zwischen den einzelnen Stadien im Vergleich der 6. und 7. TNM Klassifikation nachgewiesen werden. Kliniken mit einer hohen Fall- und Operationszahl sind assoziiert mit einer besseren Prognose bezüglich des postoperativen Outcomes, dennoch kann das Evangelische Diakonissenkrankenhaus Leipzig mit einer Gesamt-5JÜR der operierten Patienten von 41% in Berücksichtigung der Zusammensetzung Patientengutes und der niedrigen Fallzahl durchaus dem internationalen Vergleich Stand halten. Ob mit der zunehmenden Tendenz zur Zentrenbildung und der weiteren Optimierung der präoperativen Diagnostik sowie der multimodalen Therapie die Langzeitüberlebensraten weiter verbessert werden können, werden zukünftige Studien zeigen.:Abkürzungsverzeichnis 1 1. Einleitung 2 1.1. Epidemiologische Fakten des Magenkarzinoms 2 1.2. Risikofaktoren und Pathogenese 3 1.3. Risikogruppen 4 1.4. Symptome 4 1.5. Diagnostik des Magenkarzinoms 4 1.6. Histologie und Prognosefaktoren 5 1.7. TNM-Klassifikation 6 1.8. Therapieansatz 7 2. Ziele der Arbeit 8 3. Material und Methoden 9 3.1. Material 9 3.2. Methoden 12 3.3. Auswertung und Statistik 12 4. Ergebnisse 13 4.1. Patientenzusammensetzung 13 4.1.1. Altersverteilung und Demographie 13 4.1.2. Einweisungsdiagnose 14 4.1.3. Operationsindikationen 15 4.1.4. Risikofaktoren 15 4.1.5. ASA-Klassifikation 16 4.2. Diagnostik 17 4.2.1. Gastroskopie 18 4.2.2 Nachweis von Helicobacter pylori 18 4.2.3. Endosonographie/ Sonographie 19 4.2.4. Computertomographie 22 4.2.5. Präoperative Histologie 23 4.3. Operative Therapie – Vergleich der Resektionsverfahren 24 4.3.1.Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf die Tumor-Lokalisation 25 4.3.2. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf den histologischen Typ 26 4.3.3. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf UICC-Stadien 27 4.3.4. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf die pT-Kategorie 28 4.3.5. Vergleich der Resektionsverfahren in Bezug auf die pN-Kategorie 29 4.4. TNM Klassifikation Vergleich 6. und 7. Auflage 30 4.4.1. pT-Kategorie 31 4.4.2. pN-Kategorie 32 4.5. Postoperatives Grading 34 4.6. UICC-Stadien 34 4.7. Histologische Klassifikation 36 4.8. Postoperative 30-Tage-Letalität 37 4.9. Überlebenszeiten 38 5. Diskussion 42 6. Zusammenfassung 56 7. Literatur 57 8. Anlagen 64

Die vorliegende Dissertation umfasst zwei Originalarbeiten zu prognoserelevanten Faktoren von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen. Zum Einen konnte im Bereich der patientenrelevanten Faktoren gezeigt werden, dass die automatisierte Erfassung und Bewertung von Komorbiditätsdaten nach Zusammenführung unterschiedlich strukturierter Datenbanken möglich ist. Die Ausgabe von extrahierten ICD-10-Codes in Form eines Komorbiditätsindexes (Charlson Score) und Visualisierung mittels Piktogramm bietet dem Behandler einen automatisch generierten strukturierten Überblick inklusive Interpretation und Bewertung der prognostischen Relevanz vorhandener Informationen zur Komorbidität. Damit kann die ärztliche Komorbiditätsanamnese ohne Mehraufwand unterstützt sowie zur evidenzbasierten Entscheidungsfindung im Tumorboard beitragen werden. Voraussetzung ist eine durchgehend hohe Kodierqualität zuvor gesicherter Diagnosen, welche in unserer Klinik gegeben ist, sowie die Beachtung der geltenden Datenschutzregelungen. Andererseits ist es auch möglich, für die Therapie relevante, noch ausstehende Fragestellungen zu identifizieren, um im Kontext der therapeutischen Optionen die erforderliche Freiheit von bspw. Leber- oder Nierenfunktionsstörung sicherzustellen. Mit der Publikation der Ergebnisse in der Fachzeitschrift Laryngo-Rhino-Otologie konnten wir einen Beitrag zur Nutzbarmachung bereits vorhandener Ressourcen durch informationstechnologische Methoden im klinischen Alltag leisten. Weiterhin widmet sich diese Dissertation dem Zusammenwirken der tumorspezifischen Faktoren ECE (extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen) und dem HPV16-DNA-Status bei Patienten mit chirurgisch therapierten p16-positiven Oropharynxkarzinomen. In dem untersuchten Kollektiv bestehend aus 92 Patienten mit p16-positiven OPSCC sind ECE und HPV16-DNA-Status unabhängige Prädiktoren für das Überleben. Auch bei Betrachtung des kombinierten p16/HPV16-DNA-Status wird das Überleben durch ECE+ negativ beeinflusst. Die Nichtbeachtung dieser Faktoren in der aktuell gültigen TNM-Klassifikation bedingt die unzureichende Abbildung des Überlebens unserer Patientenkohorte nach Tumorstadium und bietet Raum für mögliche Verbesserungen.:Abkürzungsverzeichnis Abbildungen und Tabellen Einleitung Tumore im Kopf-Hals-Bereich Prognose von HNSCC Karzinogenese Staging von HNSCC HPV-assoziierte HNSCC Tabak- und Alkoholkonsum Extrakapsuläre Ausbreitung von Lymphknotenmetastasen Komorbidität bei HNSCC Charlson Score Rationale dieser Arbeit Publikationen Zusammenfassung Literatur Anlagen Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Erklärung zum Eigenanteil an den Publikationen Bestätigung der Koautoren zur Erklärung des Eigenanteils an den Publikationen Lebenslauf Auflistung der Veröffentlichungen Publikationen Poster und Kongressbeiträge Danksagung

Die Tumorausdehnung und das Vorliegen regionärer Lymphknotenmetastasen in Form der pT- und pN-Kategorie der TNM-Klassifikation sind unumstrittene Prognosefaktoren bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches. Der Einfluss der Invasion von Lymphgefäßen (L-Klassifikation), Venen (V-Klassifikation) und Perineuralscheiden (Pn-Klassifikation) ist unklar und weniger häufig untersucht. In der vorliegenden Studie wurden die Daten von 608 Patienten des Tumorzentrum Leipzig mit Plattenepithelkarzinom der Mundhöhle, des Hypopharynx und des Larynx der Jahre 2005-2012 retrospektiv ausgewertet. Es erfolgte eine statistische Erhebung der relativen Überlebenswahrscheinlichkeit und der Vergleich der Prognose der unterschiedlichen Tumorlokalisationen anhand der pT-Kategorie, pN-Kategorie, L-Klassifikation, V-Klassifikation und Pn-Klassifikation des Tumors. Die negativen Auswirkungen zunehmender pT- und pN-Kategorie, sowie L-Klassifikation auf die Prognose war bei allen Lokalisationen signifikant, während die V-Klassifikation nur bei den Patienten mit Karzinom der Mundhöhle einen signifikanten prognostischen Wert zeigten. Die Pn-Klassifikation war nur für die Patienten mit Karzinom der Mundhöhle und des Larynx prognostisch relevant.:Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung: 1.1 Definition 1 1.2 Epidemiologie und Ätiologie 1 1.3 Prognosefaktoren 3 1.4 Aktuelle multimodale Therapiekonzepte 4 2. Ziele der Arbeit 6 3. Material und Methoden 7 3.1 Patienten 7 3.1.1 Alter und Geschlecht 9 3.1.2 Tumorlokalisationen 9 3.1.3 Tumorstadien 9 3.2 Methoden 10 3.2.1 Datenerfassung 10 3.2.2 Datenauswertung 11 3.2.3 Methode der statistischen Auswertung 11 4. Ergebnisse 12 4.1 Deskriptive Statistik: Häufigkeiten nach Lokalisationen 12 4.1.1 pT-Kategorie: 12 4.1.2 pN-Kategorie: 13 4.1.3 L-Klassifikation: 14 4.1.4 V-Klassifikation: 15 4.1.5 Pn-Klassifikation: 16 4.2 Kaplan-Meier-Überlebenszeitanalysen 17 4.2.1 Relatives 5-Jahres-Überleben gesamt nach Lokalisation 17 4.2.2 Relatives 5-Jahresüberleben nach pT-Kategorie 20 4.2.3 Relatives 5-Jahresüberleben nach pN-Kategorie 23 4.2.4 Relatives 5-Jahresüberleben nach L-Klassifikation 26 4.2.5 Relatives 5-Jahresüberleben nach V-Klassifikation 29 4.2.6 Relatives 5-Jahresüberleben nach Pn-Klassifikation 32 5. Diskussion 35 5.1 Patienten 35 5.1.1 Alter 35 5.1.2 Geschlecht 37 5.1.3 Tumorlokalisationen 38 5.1.4 TNM-Parameter 41 5.1.4.1 pT-Kategorie Lokalisation Mundhöhle 41 5.1.4.2 pT-Kategorie Lokalisation Hypopharynx 41 5.1.4.3 pT-Kategorie Lokalisation Larynx 42 5.1.4.4 pN-Kategorie Lokalisation Mundhöhle 45 5.1.4.5 pN-Kategorie Lokalisation Hypopharynx 46 5.1.4.6 pN-Kategorie Lokalisation Larynx 46 5.1.5 Fakultative Deskriptoren 48 5.1.5.1 L-Klassifikation Lokalisation Mundhöhle 48 5.1.5.2 L-Klassifikation Lokalisation Hypopharynx 48 5.1.5.3 L-Klassifikation Lokalisation Larynx 48 5.1.5.4 V-Klassifikation Mundhöhle 48 5.1.5.5 V-Klassifikation Hypopharynx 49 5.1.5.6 V-Klassifikation Larynx 49 5.1.5.7 Pn-Klassifikation Mundhöhle 49 5.1.5.8 Pn-Klassifikation Hypopharynx 49 5.1.5.9 Pn-Klassifikation Larynx 49 5.2 Prognose nach Lokalisation 50 5.2.1 Prognose Mundhöhle ICD-C02-C06 50 5.2.2 Prognose Hypopharynx ICD-C12-C13 51 5.2.3 Prognose Larynx ICD-C32.0-C32.2, C10.1 51 5.2.4 Prognostische Bedeutung Tumorlokalisation 52 5.3 Prognose nach pT-Kategorie 53 5.3.1 Prognose nach pT-Kategorie Mundhöhle 53 5.3.2 Prognose nach pT-Kategorie Hypopharynx 53 5.3.3 Prognose nach pT-Kategorie Larynx 54 5.3.4 Prognostische Bedeutung pT-Kategorie 55 5.4 Prognose nach pN-Kategorie 57 5.4.1 Prognose nach pN-Kategorie Mundhöhle 57 5.4.2 Prognose nach pN-Kategorie Hypopharynx 58 5.4.3. Prognose nach pN-Kategorie Larynx 58 5.4.4 Prognostische Bedeutung pN-Kategorie 59 5.5 Prognose nach L-Klassifikation 60 5.5.1 Prognose nach L-Klassifikation alle Lokalisationen 60 5.5.2 Prognostische Bedeutung L-Klassifikation 60 5.6 Prognose nach V-Klassifikation 61 5.6.1 Prognose nach V-Klassifikation alle Lokalisationen 61 5.6.2 Prognostische Bedeutung V-Klassifikation 62 5.7 Prognose nach Pn-Klassifikation 63 5.7.1 Prognose nach Pn-Klassifikation alle Lokalisationen 63 5.7.2 Prognostische Bedeutung Pn-Klassifikation 64 5.8 Prognosevergleich der Patienten 65 5.9 Kritik an der vorliegenden Studie 67 Zusammenfassung 69 Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Erklärung zur eigenständigen Abfassung

In der vorliegenden Promotionsarbeit wurden mit dem Ziel der Ermittlung von Patienten- und Karzinommerkmalen Daten zu 1209 Magenkarzinomfällen der Jahre 2008 bis 2012 aus dem RKKR Leipzig ausgewertet. Außerdem wurde die Vollständigkeit der Datenerhebung erfasst und untersucht. Mithilfe des Statistikprogramms SPSS wurde die Häufigkeit der Variablen ermittelt. Durch die Kaplan-Meier-Schätzung und den Log-Rank-Test wurden Überlebenszeit, 5- Jahresüberleben und das rezidivfreie Überleben sowie der Einfluss einzelner Variablen auf das Überleben berechnet. Im untersuchten Zeitraum erkrankten weitaus mehr Männer als Frauen an Magenkrebs. Die Mehrheit der Patienten erkrankte im Alter von 70 bis 79 Jahren. Am häufigsten wurde eine operative Therapie durchgeführt. Die Mehrzahl der Magenkarzinomfälle war im Corpus und Antrum lokalisiert. Es handelte sich überwiegend um Adenokarzinome. Die meisten Fälle wurden klinisch als Kategorie T4, N1 und M0 und pathologisch als Kategorie T3, N0 und M0 klassifiziert. Das 5-Jahresüberleben der Patienten dieser Analyse betrug 14,4% und die me- diane Überlebenszeit 13,0 Monate. Signifikanten Einfluss auf das Überleben zeigten die Va- riablen Therapieart, Lokalisation, klinisches bzw. pathologisches Stadium, initiale multimoda- le Therapie und R-Klassifikation. Die Vollständigkeit der Datenerhebung war nicht gegeben. Im Durchschnitt fehlten 44,7% der Daten. Lediglich die 4 Variablen Alter, Geschlecht, Lokalisation und Histologie des Magen- karzinoms wurden in allen 1209 Fällen dokumentiert. Wegen der großen Bedeutung für die Wissenschaft und Therapie in der Onkologie ist anzu- nehmen, dass sich klinische Krebsregister in Zukunft weiter etablieren werden und in diesen die Zahl der Daten in Richtung Vollständigkeit zunehmen wird. Trotz sinkender Inzidenz des Magenkarzinoms haben betroffene Patienten weiterhin eine ungünstige Prognose.

Auf der Basis der Obduktionsprotokolle der Jahre 2000-2009 des Institutes für Pathologie des Universitätsklinikums Leipzig wurden die Häufigkeiten und Verteilungen maligner Tumoren sowie der zu Lebzeiten nicht bekannten malignen Tumoren untersucht. Bei insgesamt 4592 durchgeführten Sektionen wurden in 263 Fällen zu Lebzeiten nicht bekannte maligne Tumoren diagnostiziert. Dies entsprach 5,7% des gesamten Sektionsgutes bzw. 20,2% aller nachgewiesenen Malignome. Nach Analyse der pTNM-Klassifikation wurden 70,9% der Malignome in den Tumorkategorien pT1 und pT2 erfasst. In 24,7% der Fälle traten Lymphknotenmetastasen, in 19,4% Fernmetastasen auf. 23,2% der postmortal entdeckten Malignome waren todesursächlich. Über die Hälfte der Obduzierten mit klinisch nicht bekannten Tumoren waren 70 Jahre oder älter. Die häufigsten klinisch nicht bekannten malignen Tumoren waren die Prostatakarzinome (23,9%), die kolorektalen Karzinome (16,3%), die Nierentumoren (13,0%), die Lungenkarzinome (12,7%) sowie die Leberkarzinome (6,5%). Patienten mit synchronen Doppel- beziehungsweise Dreifachtumoren traten bei 1,8% des Sektionsgutes auf. Der Anteil nicht erkannter maligner Tumoren an den Mehrfachmalignomen betrug 41,7%. Diese Sektionsanalyse bestätigte, dass auch im 21. Jahrhundert trotz der rasanten Entwicklungen in Medizin und Technik weiterhin maligne Tumoren erst bei der Autopsie festgestellt werden.

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Auf der Basis der Obduktionsprotokolle der Jahre 2000-2009 des Institutes für Pathologie des Universitätsklinikums Leipzig wurden die Häufigkeiten und Verteilungen maligner Tumoren sowie der zu Lebzeiten nicht bekannten malignen Tumoren untersucht. Bei insgesamt 4592 durchgeführten Sektionen wurden in 263 Fällen zu Lebzeiten nicht bekannte maligne Tumoren diagnostiziert. Dies entsprach 5,7% des gesamten Sektionsgutes bzw. 20,2% aller nachgewiesenen Malignome. Nach Analyse der pTNM-Klassifikation wurden 70,9% der Malignome in den Tumorkategorien pT1 und pT2 erfasst. In 24,7% der Fälle traten Lymphknotenmetastasen, in 19,4% Fernmetastasen auf. 23,2% der postmortal entdeckten Malignome waren todesursächlich. Über die Hälfte der Obduzierten mit klinisch nicht bekannten Tumoren waren 70 Jahre oder älter. Die häufigsten klinisch nicht bekannten malignen Tumoren waren die Prostatakarzinome (23,9%), die kolorektalen Karzinome (16,3%), die Nierentumoren (13,0%), die Lungenkarzinome (12,7%) sowie die Leberkarzinome (6,5%). Patienten mit synchronen Doppel- beziehungsweise Dreifachtumoren traten bei 1,8% des Sektionsgutes auf. Der Anteil nicht erkannter maligner Tumoren an den Mehrfachmalignomen betrug 41,7%. Diese Sektionsanalyse bestätigte, dass auch im 21. Jahrhundert trotz der rasanten Entwicklungen in Medizin und Technik weiterhin maligne Tumoren erst bei der Autopsie festgestellt werden.