Les androgènes contrôlent la prolifération des cellules de prostate en activant le récepteur des androgènes (AR). Une exposition prolongée à des concentrations élevées de ces hormones sexuelles mâles favorise toutefois un cancer de la prostate (PCa). La suppression des hormones consiste en un traitement fort utilisé, concrétisé entre autres par l'utilisation d'anti-androgènes, tel le Casodex. De nombreuses études sur des lignées cellulaires de PCa en culture montrent que l'homéostasie des androgènes dépend entre autres des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 2B15 et 2B17. Ce projet de maîtrise s'intéresse d'une part à préciser la régulation des UGT2B15 et 2B17 par le traitement hormonal, représenté par le Casodex, et, d'autre part, à valider in vivo ces observations. Le traitement des lignées cellulaires de PCa AR+ LNCaP et LAPC-4 avec du Casodex dans du milieu avec sérum a induit les UGT2B15/2B17 de façon dose- et temps-dépendantes, tel que déterminé aux niveaux transcriptionnel, protéique et activité avec des PCR en temps réel, des immunobuvardages avec des anticorps spécifiques et des essais enzymatiques de glucuronidation. L'utilisation d'une lignée cellulaire LNCaP contenant un ARN interfèrent inductible contre l'AR a révélé que l'induction des UGT2B15 et 2B17 est AR-dépendante, mais que leur régulation par le Casodex implique AR uniquement pour TUGT2B15. En parallèle, deux types de souris transgéniques pour YUGT2B15 humaine ont été créés en utilisant la portion codante ainsi que l'intron 1 du gène humain, dont l'expression est contrôlée soit par le promoteur de 2,4kb d, UGT2B15 (Tg-p2B15), résultant en une distribution tissulaire similaire à l'humain, soit par le promoteur prostate-spécifique de la probasin (Tg-pProba), confinant l'expression du transgène à la prostate. La caractérisation de ces modèles est présentement en cours. En somme, l'utilisation du Casodex démontre une régulation fine des UGT par les androgènes, qui pourra être approfondie ultérieurement in vivo avec les souris transgéniques.

Les UDP-glucuronosyltransférases (UOT) sont des enzymes microsomales spécialisées dans l'élimination de certains composés alimentaires, polluants environnementaux et substances endogènes (bilirubine, hormones stéroïdiennes et thyroïdiennes, acides rétinoïques et biliaires). De plus, ils constituent un des déterminants majeurs du métabolisme de phase II des médicaments, 35% de toutes les drogues utilisant le sentier de phase II étant éliminé par la glucuronidation. Ces activités essentielles pour l'homéostasie de l'organisme supportent leur importance physiologique et pharmacologique. Le locus UGTl , situé sur le chromosome 2q37, est composé de neuf exons 1 fonctionnels (chacun précédé par un promoteur unique en 5') et cinq exons communs (2, 3, 4 et les ex ons épissés alternativement 5a et 5b). Dans le cadre du projet de recherche, nous avons caractérisé l'architecture génétique et haplotypique du gène UGT 1 dans une large cohorte Canadienne-Française. Nous avons génotypé 99 polymorphismes des régions régulatrices, exoniques et introniques du locus UGTl chez 254 individus. Nous avons établi leurs fréquences, quantifier le déséquilibre de liaison entre ceux-ci et inféré les haplotypes, les blocs d'haplotypes et les polymorphismes-marqueurs (htSNP). Enfin, les résultats obtenus furent comparés avec ceux des 3 populations du projet HapMap. Les données démontrent que le niveau de déséquilibre de liaison est élevé dans la cohorte d'étude, produisant un nombre faible d'haplotypes très commUns du locus UGTl. Quatre blocs d'haplotypes sont présents, soit les blocs 9/6 (UGT1A9, UGT1A7 et UGT1A6), 4 (UGT1A4), 3/1 (UGT1A3 et UGT1A1) et C (comprenant les variations du 3'UTR). De plus, il existe un niveau de liaison élevé entre les blocs 9/6 et 3/1, alors que le bloc C est génétiquement isolé des autres variations du locus. L'haplotype le plus fréquent (16.5% des chromosomes) est caractérisé par la présence concomitante de multiples variations délétères, soit 1A1*28, 1A1*60, 1A3*2, 1A6*2 et 1A7*4. Le travail présente une carte détaillée du déséquilibre de liaison, outil qui pourrait être subséquemment utilisé afin de caractériser le locus UGT1 plus en profondeur, mais qui décrit également la cooccurrence de variations génétiques ayant été associées à un phénotype variant de glucuronidation. Cette étude a de plus permis la mise au jour d'importantes divergences entre les populations ethniques dans les fréquences des variations, les niveaux de liaison et la diversité haplotypique.

Les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) sont des enzymes impliquées dans le métabolisme de plusieurs molécules endogènes et exogènes, entraînant leur inactivation et leur élimination subséquente via la bile et l’urine. Étant donné l’impact potentiel de l’épissage alternatif sur la variabilité de la glucuronidation chez l’humain, nous avons étudié ce processus chez deux membres de la famille des UGT2B, soit UGT2B4 et UGT2B7. Dans le cas d’UGT2B4 nous avons détecté 3 nouveaux exons et 11 nouveaux transcrits principalement exprimés au foie. Les nouvelles protéines dérivées de ces ARNm n’ont pas d’activité de conjugaison, mais trois d’entre elles ayant une extrémité C-terminale alternative (i2, i3 et i5) modulent la capacité de glucuronidation de l’enzyme active UGT2B4_i1. Dans le cas d’UGT2B7 nous avons découvert 6 nouveaux exons retrouvés dans 22 transcrits pleines-longueurs codant pour 7 protéines UGT2B7. Tous les ARNm détectés l’ont été au niveau du rein, mais nous avons observé une grande spécificité tissulaire dans la transcription: les ARNm contenant l’exon 1 classique contrôlés par un promoteur proximal sont exprimés dans les tissus du tractus gastro-intestinal et le foie, alors que les transcrits caractérisés par la présence d’exons 1 alternatifs et distaux sont exprimés en périphérie. De plus, un contrôle de la spécificité d’expression des promoteurs UGT2B7 semble exister au rein, le promoteur associé à l’enzyme active étant absent dans les tissus foetaux et néoplasiques. Les 6 protéines UGT2B7 alternatives sont enzymatiquement inactives, mais deux d’entre elles ayant une extrémité C-terminale tronquée (UGT2B7_i2 et i4) modulent négativement la glucuronidation par l’enzyme i1. Cette régulation a été observée en surexpression mais également lors d’expérimentations de répression des isoformes endogènes d’i2 et i4 par interférence à l'ARN entraînant une augmentation de la conjugaison. Des expériences de co-immunoprécipitation et d’immunofluorescence supportent que cette répression survienne via l'interaction directe des protéines i2 et i4 avec i1 dans la membrane du réticulum, formant des complexes inactifs. Nos résultats démontrent que des évènements d'épissage alternatif des gènes UGT2B humains influenceraient la voie de glucuronidation, ce qui pourrait constituer un nouveau mécanisme d'autorégulation et influencer le métabolisme de substances endogènes et la réponse à des traitements pharmacologiques. / UDP-glucuronosyltransferases (UGT) are enzymes involved in the metabolism of several endogenous and exogenous molecules in the human body via inactivation and further elimination through bile and urine. Because of the potential impact of alternative splicing on the variability of the glucuronidation pathway, we studied this process in two UGT2B family members, UGT2B4 and 2B7. For UGT2B4, we detected 3 novel exons and 11 transcripts mainly expressed in the liver. The novel proteins derived from those mRNAs are enzymatically inactive, but three of them bearing alternative C-terminal ends (UGT2B4_i2, i3 and i5) have the ability to modulate glucuronidation efficiencies of the UGT2B4_i1 enzyme. For UGT2B7 we discovered 6 novel exons in 22 full-length transcripts coding for seven UGT2B7 proteins. All mRNAs were detected at least in the kidney, but a complex tissue-specificity of the transcription of UGT2B7 was observed: mRNAs containing the classical exon 1 are mainly expressed in gastrointestinal tract and liver, whereas transcripts characterized by the presence of alternative exon 1s (derived from the action of the distal promoter 1a) can be found in peripheral tissues. Fine-tuning of the specificity of UGT2B7 expression seems to exist at least in the kidney, this organ having a modulated UGT2B7 expression profile depending if the tissue is embryonic, adult or neoplastic. All six novel UGT2B7 proteins are enzymatically inactive, but two of them with truncated C-terminal ends (UGT2B7_i2 and i4) modulate the glucuronidation activity of the i1 enzyme. This regulation has been observed in overexpressing cellular models, but also in RNA interference experiments where repression of i2 and i4 increased glucuronidation by UGT2B7. Co-immuoprecipitation as well as immunofluorescence experiments support that this repression is related to the interaction of i2 and i4 with the i1 enzyme in the ER membrane, this process forming inactive complexes. The results presented here show that alternative splicing in UGT2B genes in human influences the glucuronidation process, a feature that could constitute an auto-regulation mechanism and could modify the susceptibility to adverse effect and response related to the treatment of several pathologies. Also, this process could influence elimination capacity of endogenous substances like steroid hormones.

UGT1A1 est responsable de l’inactivation du SN-38, métabolite actif de l’irinotécan utilisé en première intention dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Certains facteurs génétiques du gène UGT1A1 sont en partie responsables des variations dans la réponse à cette thérapie. Parallèlement, nous avons émis l’hypothèse qu’un mécanisme épigénétique module les niveaux intratumoraux d'UGT1A1 ainsi que les taux d’inactivation du SN-38 à son site d’action. Nos données démontrent que la méthylation d’îlots CpG spécifiques dans le promoteur et l’exon 1 d’UGT1A1 est associée à la répression de son expression, à la diminution du taux de protéine et d’inactivation du SN-38 dans les cellules tumorales de côlon in vitro. De plus, l’hyperméthylation de ces régions corrèle avec la faible expression du gène dans les tumeurs primaires du côlon de patients. Ces données soulèvent la possibilité que le profil de méthylation du gène UGT1A1 pourrait déterminer la concentration tumorale du métabolite actif et ainsi aider à prédire l’efficacité de la thérapie. / UGT1A1 is the main enzyme involved in the hepatic and tumoral inactivation of SN-38, an anticancer agent used in first line treatment of metastasic colorectal cancer. UGT1A1 genetic factors determine response to irinotecan therapy. We hypothesised that an epigenetic mechanism, more specifically methylation, is involved in tumoral regulation of UGT1A1 levels. Specific CpG islands in the UGT1A1 gene are hypermethylated and linked to the repression of gene expression and to lower levels of SN-38 glucuronidation in colon tumor cells in vitro. In addition, methylation of specific CpG was linked to lower expression of UGT1A1 gene in primary colon tumors from patients. Our data support that methylation profile of the UGT1A1 gene determine SN-38 tumoral concentration and may help to predict tumoral response to irinotecan.

Les UDP-glucuronosyltransférases (UGT), enzymes catalysant la réaction de glucuronidation, sont impliquées dans le métabolisme de nombreux substrats endogènes (p. ex. bilirubine et hormones stéroïdiennes) et exogènes (p. ex. agents anticancéreux et médicaments d’autres classes) grâce à leur expression, entre autres, dans les tissus du métabolisme des médicaments tels que le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal. Ainsi, une vue d’ensemble et détaillée du transcriptome des UGT humaines apparait comme une condition importante à l’établissement de la signature métabolique d’un individu. Dans le cadre de mon projet de recherche de doctorat, nous avons mis à jour le transcriptome des dix gènes UGT humains dans des tissus normaux et tumoraux du métabolisme par séquençage de nouvelle génération d’ARN ciblés (Capture-Seq). Pour cela, des tissus de foie, de rein, d’intestin et de côlon ainsi que des tissus d’endomètre, de sein et de prostate ont été analysés. Après alignement sur le génome de référence humain (hg19), 234 nouveaux évènements d’épissage ont été identifiés. Tous les transcrits codants pour les enzymes UGT1 et UGT2 déjà connues ont été observés, ainsi que plus de 130 nouveaux transcrits présentant des structures variables et des fonctions biologiques potentiellement diverses. Ainsi, nos travaux révèlent que l’ensemble des gènes UGT est sujet à l’épissage alternatif. Ces résultats ont permis de proposer une structure génomique révisée des locus UGT ainsi que d’établir le vaste répertoire des transcrits pour chaque gène UGT dans les tissus étudiés. Enfin, l’ensemble du transcriptome des gènes UGT a été quantifié dans les principaux tissus du métabolisme des médicaments. Les résultats indiquent que les transcrits alternatifs représentent une part non négligeable et très variable du transcriptome UGT, c’est-à-dire de 6 à 100 % de l’expression génique, et qu’ils sont exprimés de façon tissu spécifique. De plus, ces données suggèrent un remodelage du transcriptome UGT en présence de néoplasie pouvant affecter la capacité de glucuronidation tumorale comparativement au tissu sain. Le programme complexe d’épissage alternatif régulant l’expression et la fonction des protéines alternatives UGT jouerait un rôle important dans la détermination de la capacité de détoxification d’un organe, affectant potentiellement la réponse aux médicaments et à d’autres composés éliminés par cette voie métabolique. La connaissance approfondie du transcriptome des UGT est cruciale afin de mieux comprendre les éléments fonctionnels des locus UGT et d’établir leur rôle dans le métabolisme des médicaments et dans la réponse à divers composés endogènes. / UDP-glucuronosyltransferases (UGT) catalyze the reaction of glucuronidation. These enzymes are involved in the metabolism of many endogenous (e.g. bilirubin and steroid hormones) and exogenous substrates (e.g. many anticancer agents and drugs of other classes). They are expressed, among others, in the tissues of drug metabolism of such as the liver, kidneys and gastrointestinal tract tissues. A comprehensive and detailed view of the human UGT transcriptome emerges as a key condition for the establishment of the metabolic signature of an individual. As part of my PhD research project, we uncover the transcriptome landscape of the 10 human UGT gene loci in normal and tumoral metabolic tissues by targeted RNA next-generation sequencing (Capture-Seq). For this, liver tissues, kidney, small intestine and colon as well as endometrial tissues, breast and prostate were analyzed. Alignment on the human hg19 reference genome identifies 234 novel exon-exon junctions. We recover all previously known UGT1 and UGT2 enzyme-coding transcripts and identify over 130 structurally and functionally diverse novel UGT variants. Our work establish for the first time that all UGT genes are subject to alternative splicing. We further expose a revised genomic structure of UGT loci and provide a comprehensive repertoire of transcripts for each UGT gene. Finally, the entire transcriptome of UGT genes was quantified in the major drugs metabolism tissues (liver, kidney and intestine). The results indicate that alternative transcripts represent a significant part of the UGT transcriptome varying from 6-100% of UGT gene expression. Data also uncover a remodelling of the UGT transcriptome occurring in a tissue- and tumor-specific manner. The complex alternative splicing program regulating UGT expression and protein functions is likely critical in determining detoxification capacity of an organ and stress-related responses, with significant impact on drug responses and diseases.

Le cancer de la prostate constitue une cause de morbidité et mortalité importante dans les pays industrialisés, incluant le Canada. La thérapie de première ligne du cancer avancé consiste en un blocage de la formation et/ou de l'action des androgènes (thérapie hormonale), les hormones mâles, qui jouent un rôle primordial dans la prolifération des cellules cancéreuses de prostate. Cependant, cette approche pharmacologique efficace dans un premier temps favorise l'apparition de tumeurs réfractaires au traitement. À ce stade, il n'existe pas de thérapies efficaces permettant l'élimination des cellules cancéreuses. Dans ce contexte, le projet de recherche présenté ici avait pour but d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques ciblant, non pas la formation des hormones, mais leur élimination par la voie de glucurono-conjugaison. Nos travaux ont identifiés les activateurs des récepteurs nucléaires FXR et VDR comme des inhibiteurs de l'expression et de l'activité des enzymes humaines UDP-glucuronosyltransférases (UGT)2B15 et UGT2B17, qui sont responsables de F inactivation des androgènes dans la prostate humaine. Ces résultats suggéraient que l'activation de ces 2 récepteurs dans la prostate provoquait une diminution du métabolisme des androgènes et favorisait donc l'effet pro-prolifératif de ces hormones. L'inverse ayant été démontré dans le cas des activateurs du VDR, nous avons voulu vérifier cette hypothèse pour les activateurs de FXR, un récepteur dont le rôle dans la prostate n'avait jamais été étudié. Nous avons observé que ses agonistes provoquaient une diminution significative de la croissance des cellules cancéreuses de la prostate androgéno-dépendantes et indépendantes. Comme mécanismes sous-jacents, nos résultats suggèrent que FXR inhibait la progression du cycle cellulaire et induisait l'apoptose. Nous avons identifié le récepteur des androgènes, une cible prioritaire pour le traitement du cancer androgéno-indépendant, comme étant un important gène négativement régulé par FXR. En conclusion, nos travaux ont démontré que les activateurs des récepteurs VDR et FXR diminuent le métabolisme glucurono-conjugué des androgènes dans les cellules de prostate, mais conservent des effets anti-prolifératifs importants. Par ailleurs, nous avons identifié FXR comme une cible pharmacologique prometteuse pour traiter le cancer de la prostate. Des tests in vivo seront nécessaires afin de vérifier la sécurité et l'efficacité de cette approche.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2007-2008. / La cholestase intrahépatique est la cause la plus importante de transplantation hépatique au Canada. La cholestase est caractérisée par une obstruction des conduits biliaires qui cause une augmentation accrue des niveaux hépatiques d'acides biliaires. Les acides biliaires sont des détergents naturels impliqués dans l'absorption et l'élimination du cholestérol en condition physiologique et sont toxiques lorsque leur concentration devient trop élevée. Jusqu'à maintenant une seule molécule, l'acide ursodéoxycholique, est approuvée pour le traitement de la cholestase. Comme celle-ci ne permet que de retarder les effets de la pathologie, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques qui favoriseraient l'élimination de ces détergents pourrait s'avérer importante pour le traitement de la cholestase. Un des mécanismes naturels important d'élimination des acides biliaires est la glucuronidation qui est effectuée par les UDP-glucuronosyltransférases (UGT). Cependant, cette voie métabolique est peu étudiée. L'identification et la caractérisation des enzymes impliquées dans cette réaction permettront de déterminer si ces enzymes peuvent être stimulées par des agents pharmacologiques présentant un fort potentiel pour le traitement de la cholestase.

L’enzyme uridine glucuronosyltransférase 2B17 (UGT2B17) participe à l’inactivation des androgènes et régule l’exposition de la prostate à ces hormones. Ainsi, les variabilités génétiques de l’UGT2B17 peuvent modifier son activité, changer l’exposition de la prostate aux hormones et possiblement avoir un impact dans l’évolution du CaP. Nous avons étudié l’association des polymorphismes d’UGT2B17 liés à un gain de fonction (rs59678213C>T et rs6817882T>C) avec les niveaux circulants d’hormones et le risque de récidive biochimique chez 526 patients atteints d’un CaP localisé. L’effet de la surexpression d’UGT2B17 par tissue microarray (TMA) sur le phénotype du cancer de la prostate a aussi été évalué dans 239 tumeurs primaires. De plus, les profils hormonaux ont été établis chez 48 patients ayant un CaP localisé et présentant une déficience complète du gène UGT2B17. Comparativement aux nonporteurs, les patients avec le génotype rs59678213TT présentent une réduction de 14% (p = 0.002) des niveaux circulants d’androstérone (ADT). En lien avec un gain de fonction de l’enzyme UGT2B17, ces patients présentent des niveaux plus élevés des métabolites d’androgènes glucuronides, l’ADT-G (16%; p = 0.002) et le 3α-diol-17-G (18 %; p = 0.005). Cette variante génétique est également associée à un risque accru de récidive biochimique (HR = 1.80; 95% IC: 1.23 – 2.64; p = 0.002). Par ailleurs, les patients déficients en UGT2B17 présentent une accumulation des précurseurs surrénaliens (≥ 33 %; p < 0.006). Les patients surexprimant UGT2B17 au niveau tumoral présentent des niveaux abaissés d’antigène prostatique spécifique, des tumeurs plus petites et un taux plus faible de positivité des marges chirurgicales. L’expression des hauts niveaux tumoraux d’UGT2B17 semble être un facteur additionnel de mauvais pronostique (HR = 2.05; 95% IC: 1.04–4.37; p = 0.047). En conclusion, les variations génétiques d’UGT2B17 ainsi que la de surexpression tumorale de la protéine UGT2B17 engendrent des changements significatifs des taux d’hormones androgéniques et semblent avoir un impact sur la progression du CaP / The enzyme uridine glucuronyltransferase 2B17 (UGT2B17) inactivates androgens and influences androgen exposure in the prostate. Thus, UGT2B17 genetic variability can change its activity as well as hormone levels and might have an impact in PCa progression. We have studied the association between UGT2B17 gain-of-function polymorphisms (rs59678213C>T and rs6817882T>C) with hormone levels and the risk of biochemical recurrence in 526 patients who had localized PCa after radical prostatectomy. The effect of UGT2B17 overexpression on PCa phenotype was also analysed in 239 primary tumours by tissue microarray (TMA). Besides, we have determined the hormonal profile of 48 patients with both localized PCa and UGT2B17 complete deletion. When compared to non-carriers, patients having rs59678213TT genotype presented a 14% reduction in androsterone (ADT) levels (p = 0.002). They also had increased levels of glucuronide metabolites such as ADT-G (16% reduction; p = 0.002) and 3α-diol-17-G (18 %; p = 0.005), which is in keeping with greater UGT2B17 activity. Carriers of this genetic variant were also at increased risk of biochemical recurrence (HR = 1.80; 95% CI: 1.23 – 2.64; p = 0.002). Furthermore, patients carrying UGT2B17 complete deletion had increased levels of adrenal precursors (≥ 33 %; p < 0.006). Tumoral overexpression of UGT2B17 was associated with decreased levels of PSA, smaller tumours and lower rates of positive margins. It was also an independent marker for biochemical recurrence (HR = 2.05; 95% CI: 1.04–4.37; p = 0.047). In summary, UGT2B17 genetic variants and tumoral overexpression of UGT2B17 significantly modify androgenic levels and seem to influence PCa progression.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / La glucuronidation médiée par les enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT) est la voie majeure d'élimination de l'agent anticancéreux irinotécan. Selon plusieurs études, les variations interindividuelles observées au niveau de la pharmacocinétique du médicament influencent l'apparition d'effets secondaires et l'efficacité du traitement. Le but premier de mes travaux était d'étudier les variants génétiques des gènes UGT1A1 et UGT1A9 et d'évaluer leurs influences sur le métabolisme in-vitro du SN-38, le metabolite actif de l'irinotécan. L'étude du gène UGT1A9 a permis d'identifier de nouveaux polymorphismes associés à une augmentation de la glucuronidation hépatique du SN-38. De plus, nos résultats indiquent que les haplotypes du promoteur de Y UGT 1 Al seraient de meilleurs indicateurs du profil de glucuronidation du médicament que l'allèle UGT1A1*28 seul. En plus de leur rôle dans le métabolisme des médicaments, les UGT participent aussi à l'élimination des amines aromatiques hétérocycliques (AAH), une classe de carcinogènes formés lors de la cuisson des viandes et associés à une augmentation du risque de cancer colorectal. Nos études in-vitro démontrent l'importance de l'enzyme UGT1A1 dans la glucuronidation du JV-OH-PHIP, l'AAH la plus abondante dans les viandes bien cuites. De plus, une étude cas-témoins nous a permis de démontrer que des variations du promoteur de Y UGT 1 Al sont associées à une augmentation du risque de cancer colorectal lorsque les sujets sont stratifiés selon l'exposition aux carcinogènes. Finalement, l'étude de la structure du locus UGT1A révèle un nouveau mécanisme de modulation de la voie de glucuronidation via l'épissage alternatif d'un nouvel exon. En effet, des analyses fonctionnelles in-vitro démontrent que la coexpression d'une nouvelle forme de protéine UGT1A1 isoforme 2 et de la forme UGT1A1 isoforme 1 classique réduit la conjugaison de l'agent anticancéreux SN-38 et de l'immunosuppresseur MPA. En conclusion, nos résultats démontrent que les variations génétiques et d'épissages influencent la voie de glucuronidation et par conséquent pourraient modifier la susceptibilité et la réponse au traitement du cancer colorectal.

La souris est un modèle animal souvent utilisé lors d’études du métabolisme et de la toxicité de molécules, c’est pourquoi nous avons voulu identifier les principaux tissus et enzymes impliquées au niveau de la glucuronidation chez cet animal. Le foie et le rein des souris mâles, ainsi que le foie des souris femelles ont démontré une forte activité de conjugaison des androgènes, tout comme le foie, la vésicule biliaire et les tissus du système digestif pour le BPA. Les Ugt2b1 et 2b5 sont les principales enzymes responsables de la conjugaison des androgènes, tandis que ce sont les Ugt2b1 et Ugt2b34 pour le BPA. La représentativité des mécanismes chez la souris par rapport à l’homme comme modèle dans le contexte de la glucuronidation des androgènes et du BPA sera discuté à la lumière de ces expériences tout au long de ce mémoire. / Mice are frequently used as a model in studies of metabolism and molecules toxicities. Therefore, we wanted to identify the tissues and enzymes involved in the glucuronidation process in this animal. The liver and kidney in the case of males and liver only in females were the tissues with the highest conjugation activity for androgens and the liver, gallblader and intestinal tissues for BPA. Ugt2b1 and 2b5 were the principal enzymes responsible for the conjugation of androgens, whereas Ugt2b1 and 2b34 were involved in the conjugation of BPA. The transposition of glucuronidation mecanisms from mice to human will be discussed in the light of these results throughout the text.