L'obésité constitue l'un des principaux problèmes de santé publique en ce début du 21ème siècle. Sa prévalence augmente régulièrement, en particulier chez les enfants. Ce constat n'est pas anodin car l'obésité est généralement associée à diverses pathologies graves (diabète de type 2, hypertension et cancer,…). Ainsi, des investigations sur les mécanismes impliqués dans la perception gustative des lipides alimentaires pourraient éclairer leurs rôles dans l’incidence de l’obésité.Plusieurs études ont démontré le rôle des endocannabinoïdes et des aliments amers dans l’obésité. Ainsi, nous avons étudié l’interaction (cross-talk) des récepteurs cannabinoïdes et du goût amer avec le goût lipidique. Cette thèse comporte ainsi deux volets : les récepteurs cannabinoïdes (CB1R), le goût amer et leurs interactions avec les récepteurs lipidiques.Dans la première partie, nous avons étudié le rôle régulateur de CB1R. Dans la présente étude, des tests comportementaux sur des souris CB1R-/- et des souris de type sauvage (WT) ont montré que l'invalidation du gène Cb1r était associée à une faible préférence pour les solutions contenant de l'huile de colza ou un acide gras à longue chaîne (AGLC) tel que l’acide linoléique (LA). L'administration de rimonabant, un agoniste-inverse de CB1R, chez la souris a également entraîné une faible préférence pour les acides gras alimentaires. Aucune différence dans l'expression des protéines CD36 et GPR120 n'a été observée dans les cellules des papilles gustatives des souris WT et CB1R-/-. La signalisation calcique via CD36 dans les cellules des papilles gustatives des souris CB1R-/- diminue de façon significative par rapport à celle observée dans les cellules gustatives des souris WT. Les cellules des papilles gustatives des souris CB1R-/- présentent également une diminution significative de l'ARNm de Pro-glucagon et de Glp-1r et un faible niveau basal de GLP-1. Nous rapportons que CB1R est impliqué dans la perception du goût du gras via la signalisation calcique et la sécrétion de GLP-1.Dans la seconde partie, nous avons d’abord caractérisé le phénotype de cellules fongiformes humaines (HTC-8). En effet, le projet de ma thèse comprend la caractérisation à l’échelle moléculaire des récepteurs amers et lipidiques et leur cross-talk dans ces cellules (collaboration BRAIN, Allemagne). Nous avons démontré que les cellules HTC-8 expriment PLCβ2 et l’α-gustducin à l’échelle des ARNm et des protéines. Elles expriment également TAS2R16 et TAS2R38 et ces mêmes cellules co-expriment CD36 et GPR120. Puis, nous avons étudié la signalisation via ces récepteurs en utilisant l’acide linoléique, un agoniste de CD36 et GPR120, la sinigrin, agoniste de TAS2R16 et TAS2R38, la salicin, agoniste du récepteur TAS2R16 et le phénylthiocarbamide, agoniste du récepteur TAS2R38. De plus, les études du signal calcique ont démontré que la signalisation en aval du goût gras partage une voie commune avec la signalisation en aval du goût amer, mettant en évidence un cross-talk entre ces deux modalités gustatives.Bien que nous ayons montré le cross-talk entre les modalités gustatives amère et lipidique, il nous reste à étudier ces phénomènes à l’échelle de l’organisme. Ces résultats, d’ores et déjà, montrent que le goût amer et le récepteur cannabinoïde-1 sont liés à la sensibilité au goût du gras et doivent être pris en compte pour la gestion de l'obésité. / Obesity is one of the major public health problems at the beginning of the 21st century. Its prevalence is increasing steadily, especially among children. This observation is not insignificant because obesity is generally associated with various serious pathologies (type 2 diabetes, hypertension and cancer, etc.). Thus, investigations into the mechanisms involved in the taste perception of dietary lipids could shed light on their roles in the incidence of obesity.Several studies have demonstrated the role of endocannabinoids and bitter foods in obesity. Thus, we studied the cross-talk of cannabinoid receptors and bitter taste with lipid taste. This thesis has two components: cannabinoid receptors (CB1R), bitter taste and their interactions with lipid receptors.In the first part, we studied the regulatory role of CB1R. In the present study, behavioral tests on CB1R-/- mice and wild-type (WT) mice showed that the invalidation of the Cb1r gene was associated with a low preference for solutions containing rapeseed oil or a long chain fatty acid (LCFA) such as linoleic acid (LA). Administration of rimonabant, a CB1R inverse agonist, in mice also resulted in a low preference for dietary fatty acids. No differences in the expression of CD36 and GPR120 proteins were observed in the taste buds cells of the WT and CB1R-/- mice. Calcium signaling via CD36 in the taste bud cells of CB1R-/- mice decreased significantly compared with those observed in the taste cells of WT mice. The taste bud cells of CB1R-/- mice also show a significant decrease in Pro-glucagon and Glp-1r mRNA and a low basal level of GLP-1. We report that CB1R is involved in the perception of fat taste via calcium signaling and secretion of GLP-1.In the second part, we first characterized the phenotype of human fungiform cells (HTC-8). Indeed, the project of my thesis includes the characterization on the molecular scale of bitter and lipid receptors and their cross-talk in these cells (collaboration BRAIN, Germany). We have demonstrated that HTC-8 cells express PLCβ2 and α-gustducin at the mRNA and protein level. They also express TAS2R16 and TAS2R38 and these same cells co-express CD36 and GPR120. Then, we studied signaling via these receptors using linoleic acid, a CD36 and GPR120 agonist, sinigrin, TAS2R16 agonist and TAS2R38, salicin, TAS2R16 receptor agonist, and phenylthiocarbamide, TAS2R38 receptor agonist. In addition, calcium signal studies have shown that downstream fatty signaling shares a common path with downstream bitter taste signaling, highlighting a cross-talk between these two taste modalities.Although we have shown the cross-talk between bitter and lipid taste modalities, we still have to study these phenomena at the level of the organism. These results, already, show that the bitter taste and the cannabinoid-1 receptor are related to the taste sensitivity of fat and must be taken into account for the management of obesity

Des études chez le rongeur et l’Homme ont montré que la détection orosensorielle des lipides alimentaires implique une dimension gustative. Deux lipido récepteurs candidats sont présents dans les bourgeons du goût : CD36, dont l’implication dans le « goût du gras » a été démontrée par des études menées au laboratoire chez la souris, et GPR120. Les travaux de cette thèse ont montré que le GPR120 n’intervient pas directement dans cette détection, mais permettrait de moduler la sensibilité aux lipides. Ce système gustatif permet d’adapter les choix alimentaires aux besoins énergétiques tout en satisfaisant au plaisir de la consommation d’aliments palatables. Cependant, les personnes obèses surconsomment les aliments riches en énergie. S’il existe des perturbations centrales des mécanismes de récompense, nos résultats suggèrent que le système de détection périphérique des lipides est aussi altéré chez les souris obèses. Une diminution réversible de la sensibilité gustative pour les lipides est observée chez des souris rendues obèses par un régime riche en acides gras saturés, conséquence d’une dérégulation de la signalisation calcique CD36-dépendante dans les papilles gustatives. Pour déterminer l’origine de ces perturbations, le rôle de l’endotoxémie métabolique (due à une augmentation du LPS plasmatique provenant du microbiote intestinal) observée lors de l’obésité a été testé. Nous avons montré que, pris hors du contexte de l’obésité, l’endotoxémie bas-bruit est insuffisante pour altérer à elle-seule la détection orale des lipides. L’origine de cette altération est donc multifactorielle, impliquant probablement une combinaison de modifications hormonales et inflammatoires. / Dietary lipids are detected by the gustatory system in rodents and humans. Two candidate lipid-receptors are found in taste buds: CD36, which is involved in the fat taste as shown by studies conducted in our laboratory, and GPR120. Our results show that GPR120 is not directly involved in the gustatory detection of lipids in mice, but could rather be involved in the modulation of the sensitivity for fat. When this gustatory system works properly, food choices can meet the organism’s energy needs. Besides, the pleasure brought by the consumption of palatable foods is satisfied. However, obese people often overconsume energy-dense food. In the central nervous system, perturbations of the reward mechanisms have been observed, but our data show that the peripheral detection system is also altered in obese mice. A reversible decrease in the gustatory sensitivity for lipids has been found in diet-induced obese mice (diet rich in saturated fatty acids). This phenomenon is the consequence of a deficiency in the regulation of the CD36-dependant calcium signaling in gustatory papillae. To determine the origin of these perturbations, the role of obese-associated metabolic endotoxemia (characterized by an increase in plasma LPS coming from the intestinal microbiota) was investigated. We showed that low-grade endotoxemia, when studied outside of the context of obesity, is insufficient to trigger an alteration of the oral lipid detection. The origin of this alteration is therefore multifactorial, probably involving a combination of hormonal and inflammatory modifications.