Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz diffusible dont la production à l'état physiologique est majoritairement issue de la dégradation de l’hème par l’hème oxygénase (HO). Le CO endogène a des propriétés vasorelaxantes comparables à celles du monoxyde d’azote. L’effet du CO a été étudié dans des modèles d’ischémie coronarienne, d’insuffisance rénale aigue et d’hypertension artérielle : des propriétés anti-agrégantes, anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques ont été mises en évidence. Ces propriétés suggèrent que le CO pourrait aussi jouer un rôle dans la prévention de la thrombose vasculaire, et la prévention de la progression de l’insuffisance rénale chronique. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) d’évaluer les effets in vivo d’un inducteur de l’HO-1, l’hémine, administré en chronique respectivement dans un modèle de thrombose carotidienne et dans un modèle d’insuffisance rénale chronique chez le rat et ; 2) de fournir des éléments susceptibles d’expliquer la mécanistique qui sous-tend les effets liés à l’induction de l’HO-1. Dans le modèle de thrombose artérielle validé chez le rat par notre laboratoire, l’administration chronique d’hémine à la dose de 50 mg/kg a réduit significativement le taux d’occlusion vasculaire par rapport aux animaux non traités (7,2% versus 71%; p<0,01). A l’inverse, les animaux traités par l’hémine recevant parallèlement un inhibiteur de l’HO-1 ont présenté des taux d’occlusion vasculaire comparables à ceux des animaux "contrôles". Ces résultats suggèrent que la réduction du taux d’occlusion artérielle observée, qui ne s’est pas accompagnée de modifications significatives de la pression artérielle, des paramètres sanguins ou de l’hémostase, est directement liée à l'expression vasculaire de l’HO-1. Dans le modèle d’insuffisance rénale chronique par néphrectomie des 5/6 chez le rat, l’administration chronique 2 fois par semaine d’hémine à la dose de 50 mg/kg a diminué significativement, par rapport aux animaux contrôles, la protéinurie (1,0 versus 7,3 g/mmol de créatinine), les index de glomérulosclérose (0,84 versus 2,53) et d’atrophie tubulaire rénale (0,9 versus 2,33), l’expression des protéines impliquées dans la progression de l’insuffisance rénale [(TGF-???0,62 versus 1,0) caspase-3 (0,35 versus 0,71); BMP-4 (0,11 versus 0,32)] et a augmenté significativement l’expression de la protéine BMP-7 néphroprotectrice (1,31 versus 0,38). Par rapport aux animaux recevant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (losartan à la dose de 20 mg/kg), traitement de référence utilisé au cours de l'étude, les effets de l'hémine ont été comparables pour l’expression de TGF-?? (0,62 versus 0,65) voire supérieurs pour son effet sur protéinurie (1 g/mmol de créatinine versus 2,2 g/mmol de créatinine), l’index de glomérulosclérose (0,84 versus 1,68) et d’atrophie tubulaire (0,9 versus 1,66), malgré une réduction de la pression artérielle plus faible (152,4 mmHg versus 134,7 mmHg). D’autres travaux doivent à présent être entrepris afin d’évaluer si l’induction de l’HO-1 peut constituer une approche thérapeutique d’avenir dans la prévention de la thrombose carotidienne et dans la progression de l’IRC. / No summary available.

Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz diffusible dont la production à l'état physiologique est majoritairement issue de la dégradation de l’hème par l’hème oxygénase (HO). Le CO endogène a des propriétés vasorelaxantes comparables à celles du monoxyde d’azote. L’effet du CO a été étudié dans des modèles d’ischémie coronarienne, d’insuffisance rénale aigue et d’hypertension artérielle : des propriétés anti-agrégantes, anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques ont été mises en évidence. Ces propriétés suggèrent que le CO pourrait aussi jouer un rôle dans la prévention de la thrombose vasculaire, et la prévention de la progression de l’insuffisance rénale chronique. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) d’évaluer les effets in vivo d’un inducteur de l’HO-1, l’hémine, administré en chronique respectivement dans un modèle de thrombose carotidienne et dans un modèle d’insuffisance rénale chronique chez le rat et ; 2) de fournir des éléments susceptibles d’expliquer la mécanistique qui sous-tend les effets liés à l’induction de l’HO-1. Dans le modèle de thrombose artérielle validé chez le rat par notre laboratoire, l’administration chronique d’hémine à la dose de 50 mg/kg a réduit significativement le taux d’occlusion vasculaire par rapport aux animaux non traités (7,2% versus 71%; p<0,01). A l’inverse, les animaux traités par l’hémine recevant parallèlement un inhibiteur de l’HO-1 ont présenté des taux d’occlusion vasculaire comparables à ceux des animaux "contrôles". Ces résultats suggèrent que la réduction du taux d’occlusion artérielle observée, qui ne s’est pas accompagnée de modifications significatives de la pression artérielle, des paramètres sanguins ou de l’hémostase, est directement liée à l'expression vasculaire de l’HO-1. Dans le modèle d’insuffisance rénale chronique par néphrectomie des 5/6 chez le rat, l’administration chronique 2 fois par semaine d’hémine à la dose de 50 mg/kg a diminué significativement, par rapport aux animaux contrôles, la protéinurie (1,0 versus 7,3 g/mmol de créatinine), les index de glomérulosclérose (0,84 versus 2,53) et d’atrophie tubulaire rénale (0,9 versus 2,33), l’expression des protéines impliquées dans la progression de l’insuffisance rénale [(TGF-???0,62 versus 1,0) caspase-3 (0,35 versus 0,71); BMP-4 (0,11 versus 0,32)] et a augmenté significativement l’expression de la protéine BMP-7 néphroprotectrice (1,31 versus 0,38). Par rapport aux animaux recevant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (losartan à la dose de 20 mg/kg), traitement de référence utilisé au cours de l'étude, les effets de l'hémine ont été comparables pour l’expression de TGF-?? (0,62 versus 0,65) voire supérieurs pour son effet sur protéinurie (1 g/mmol de créatinine versus 2,2 g/mmol de créatinine), l’index de glomérulosclérose (0,84 versus 1,68) et d’atrophie tubulaire (0,9 versus 1,66), malgré une réduction de la pression artérielle plus faible (152,4 mmHg versus 134,7 mmHg). D’autres travaux doivent à présent être entrepris afin d’évaluer si l’induction de l’HO-1 peut constituer une approche thérapeutique d’avenir dans la prévention de la thrombose carotidienne et dans la progression de l’IRC. / No summary available.

Les IgIV, une préparation thérapeutique d'IgG normales, sont utilisées dans le traitement de diverses maladies auto-immunes et inflammatoires. Les mécanismes par lesquels les IgIV exercent une activité anti-inflammatoire ne sont pas complètement compris. Elles interagissent avec de nombreux composants du système immunitaire et modulent leurs fonctions. Des études récentes ont rapporté que l'hème oxygénase-1 (HO-1) joue un rôle important dans la régulation de la réponse inflammatoire dans un certain nombre de pathologies. Plusieurs agents thérapeutiques exercent des effets anti-inflammatoires grâce à l'induction de l'HO-1. Etant donné le rôle commun anti-inflammatoire de l'HO-1 et des IgIV, j'ai étudié l'implication de l'HO-1 dans les mécanismes d'action des IgIV. J'ai montré que les effets des IgIV ne sont pas associés à l'induction de l'HO-1, que ce soit dans des cellules de l'immunité innée comme les monocytes, cellules dendritiques ou macrophages, ou dans les reins et foie de souris avec une encéphalomyélite auto-immune expérimentale traitées par les IgIV. Des données récentes dans des modèles expérimentaux suggèrent que les IgIV induisent la sécrétion d’IL-4 des basophiles en augmentant l’IL-33 des cellules innées SIGN-R1+. J’ai rapporté que les IgIV induisent directement l’activation de basophiles pré-stimulés avec l’IL-3 alors que contrairement au modèle murin, l’IL-33 n’est pas indispensable. L’activation des basophiles par les IgIV est associée à l’expression augmentée de CD69 et la sécrétion d’IL-4, d’IL-6 et d’IL-8. Ces fonctions sont médiées par les fragments F(ab’)2 qui se lient à des IgE membranaires et activent la voie Syk. / Intravenous immunoglobulin (IVIG), a therapeutic normal immunoglobulin G preparation, is used in the therapy of various autoimmune and inflammatory conditions. The mechanisms by which IVIG exerts anti-inflammatory effects are not completely understood. It interacts with numerous components of the immune system including dendritic cells, macrophages, T and B cells and modulates their functions. Recent studies have reported that heme oxygenase-1 (HO-1) pathway plays an important role in the regulation of inflammatory response in several pathologies. Several therapeutic agents exert anti-inflammatory effects via induction of HO-1. Therefore, in view of common anti-inflammatory role exerted by both HO-1 and IVIG, I investigated if mechanisms of IVIG implicate HO-1. I show that anti-inflammatory effects of IVIG were not associated with an induction of HO-1 either in innate cells such as monocytes, dendritic cells and macrophages or in the kidneys or liver of experimental autoimmune encephalomyelitis. Recent data in experimental models suggest that IVIG induces IL-4 in basophils by enhancing IL-33 in SIGN-R1+ innate cells. I reported that IVIG directly induces activation of IL-3-primed basophils while unlike mice IL-33 was dispensable. The activation of basophils by IVIG was associated with enhanced expression of CD69 and secretion of IL-4, IL-6 and IL-8. These functions of IVIG are mediated via F(ab’)2 fragments that bind to basophil surface IgE and activate Syk pathway.

Bien que les résultats métaboliques de la transplantation d’îlots chez le patient diabétique de type 1 soient désormais bien démontrés, ils sont contrebalancés par les effets indésirables des traitements immunosuppresseurs et la perte de fonctionnalité du greffon à long terme.Au cours de cette thèse, nous avons étudié deux approches complémentaires offrant la perspective de s’affranchir du traitement immunosuppresseur tout en protégeant les îlots de l’apoptose et de la perte de fonctionnalité du greffon induites par les mécanismes d’isolement, de culture et de transplantation : l’immunoisolation des îlots dans des capsules de biomatériaux et la co-transplantation avec des cellules souches mésenchymateuses (CSM).Au sein du projet européen de pancréas artificiel BIOCAPAN, nous avons évalué in vitro, la biocompatibilité de différents biomatériaux et mis en évidence un effet combiné de la présence de CSM et des tripeptides RGD sur le maintien de la viabilité et de la fonctionnalité des îlots encapsulés. L’évaluation ultérieure de la biocompatibilité et de l’effet ajouté de la capsule BIOCAPAN sur des animaux diabétiques permettra la validation de la capsule qui sera proposée à des tests d’essais cliniques.Nous avons également démontré, dans un modèle de co-culture d’îlots avec des CSM dans des conditions de culture classiques et exposées à des cytokines pro-inflammatoires, que les CSM régulaient les capacités sécrétrices des îlots probablement via la régulation de l’hème oxygénase 1 (HO-1). L’identification des facteurs de transcription régulant HO-1 ainsi que des médiateurs permettant la communication entre les deux types cellulaires sont des perspectives de développement.Ce travail a souligné l’intérêt, au sein d’une approche immuno-isolante, de la reconstitution d’un environnement favorable au sein de la capsule permettant la préservation de l’îlot notamment via l’utilisation de CSM. / Although, the metabolic results of islets transplantation for patient with type 1 diabetes are now well documented, they are counteracted by the adverse effects of immunosuppressive therapies and the long-term loss in graft functionality.During this thesis, we worked on two complementary approaches offering the perspective of avoiding immunosuppressive treatment while protecting islets from apoptosis and loss of functionality induced by the mechanisms of isolation, culture and transplantation. These two tools are islet immunoisolation in capsules composed of specific biomaterials and islets co-transplantation with mesenchymal stem cells (MSCs) described for their immunomodulatory, proangiogenic and cytoprotective properties.In the european project of bioartificial pancreas BIOCAPAN, we have evaluated in vitro the biocompatibility of several biomaterials and we have highlight a combined effect of the presence of MSCs and tripeptides RGD on the viability and the functionality maintenance of the encapsulated islets. Subsequent in vivo validation of the biocompatibility and the added effect of the BIOCAPAN capsule on diabetic animals will allow the final validation of the capsule to be proposed for clinical trials.We also demonstrated, in an islet co-culture model with MSCs under conventional culture conditions and exposed to pro-inflammatory cytokines, that MSCs regulate the secretory capacity of islets probably via the regulation of heme oxygenase 1 (HO-1) described for its antioxidant and anti-inflammatory properties. The identification of transcription factors regulating HO-1 as well as mediators, allowing communication between the two cell types, are development perspectives.This work underlined the interest, within an immuno-isolation approach, of the reconstitution of a favorable environment within the capsule allowing the preservation of islet physiology thanks to the use of MSCs.

L’hème oxygénase-1 (HO-1), enzyme antioxydante, est capable de prévenir l’initiation tumorale tandis qu’elle promeut la progression de certaines tumeurs et l’angiogenèse. Ce travail a recherché si HO-1 peut moduler les microARNs et régule le développmemnt du carcinome pulmonaire humain non à petites cellules (NSCLC). La surexpression stable de HO-1 dans les cellules du NSCLC NCI-H292 accroit la production globale des miARNs et diminue significativement l’expression des oncomirs et angiomirs, tandis qu’elle augmente les miARNs suppresseurs de tumeurs. Le plus amplement diminué est le miR-378. Dans les cellules surexprimant HO-1 la p53 est aussi augmentée, Ang-1 et MUC5AC diminuées, prolifération migration et potentiel angiogéniques réduits. Les effets de HO-1 sur la prolifération tumorale, la migration et et l’expression de miR-378 sont modulées par CO. Au contraire, la surexpression stable de miR-378 décroit celle de HO-1 et de p53 tandis qu’elle accroît celle de MUC5AC, VEGF, IL-8 et Ang-1 et en conséquence accroit la prolifération, migration la stimulation des cellules endothéliales. L’ajout de HO-1 à des cellules surexprimant miR-378 réverse l’effet de miR-378 sur la prolifération et la migration des cellules cancéreuses. In vivo, les tumeurs surexprimant HO-1 sont de taille réduite, moins vascularisées et oxygénées et moins métastatiques tandis que la surexpression de miR-378 produit les effets inverses. Conformément, chez les patients NSCLC, l’expression de HO-1est réduite dans les métastases lymphatiques par rapport à la tumeur primaire tandis que miR-378 n’est pas modifié de manière significative. En conclusion, les résultats in vitro et in vivo indiquent que l’action coordonnée entre HO-1 et miR-378 module de manière significative la progression et l’angiogenèse du carcinome humain pulmonaire non à petites cellules. / Heme oxygenase-1 (HO-1), an antioxidant enzyme can prevent tumor initiation while it has been demonstrated to promote various tumors progression and angiogenesis. Here it was investigated whether HO-1 can modulate microRNAs and regulate human non-small cell lung cancer (NSCLC) development. Stable HO-1 overexpression in NSCLC NCI-H292 cells enhanced global production of miRNAs and significantly diminished expression of oncomirs and angiomirs, whereas upregulated tumor suppressive miRNAs. The most potently downregulated was miR-378. HO-1 overexpressing cells displayed also upregulated p53, downregulated Ang-1 and MUC5AC, reduced proliferation, migration and diminished angiogenic potential. CO was a mediator of HO-1 effects on tumor cells proliferation, migration and miR-378 expression. In contrast, stable miR-378 overexpression decreased HO-1 and p53 while enhanced expression of MUC5AC, VEGF, IL-8 and Ang-1 and consequently increased proliferation, migration and stimulation of endothelial cells. Adenoviral delivery of HO-1 to miR-378 overexpressing cells reversed miR-378 effect on proliferation and migration of cancer cells. In vivo, HO-1 overexpressing tumors were smaller, less vascularized and oxygenated and less metastatic, whereas miR-378 overexpression exerted the opposite effects. Accordingly, in patients with NSCLC, HO-1 expression was lower in metastases to lymph nodes than in primary tumors while miR-378 did not differ significantly. To conclude, in vitro and in vivo data indicate that interplay between HO-1 and miR-378 significantly modulates NSCLC progression and angiogenesis.

De l’isolement des îlots pancréatiques à leur implantation, l’inflammation est omniprésente au cours de la transplantation d’îlots pancréatiques. Le maintien d’une inflammation contrôlée est essentiel pour préserver la survie et la fonctionnalité du greffon à court et long terme. L’objectif de ce travail de thèse est d’identifier précisément les mécanismes inflammatoires à l’origine de la perte précoce des îlots et de déterminer des cibles thérapeutiques pour limiter ces réactions inflammatoires.Nous avons ainsi démontré que les conditions de culture induisent des réactions à l’origine du développement d’un phénotype pro-inflammatoire et pro-oxydant propre à l’îlot. Cette induction se caractérise par une élévation de la sécrétion de cytokines, de chimiokines pro-inflammatoires, une activation des voies de l’inflammation Toll-like récepteurs (TLRs)-dépendantes et une génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Toutefois, ce processus peut être prévenu par l’activation de l’Hème oxygénase-1 (HO-1), une enzyme anti-oxydante et anti-inflammatoire.Par l’étude des réactions inflammatoires sur un modèle animal de transplantation mimant les conditions de transplantation humaine, nous avons démontré qu’un changement des médiateurs plasmatiques de l’inflammation et du protéome hépatique s’opère 12 heures après transplantation. De plus, ces résultats sont associés à une infiltration des îlots par les cellules immunitaires qui s’organise 12 heures après transplantation. Nous avons également établi le rôle anti-inflammatoire de la rapamycine (une drogue immunomodulatrice) sur les îlots et les macrophages in vitro. Nous avons ainsi démontré que l’usage de la rapamycine avec la mise en place d’un pré-traitement des îlots et du receveur avant la greffe serait envisageable. Ces travaux ont permis de caractériser les mécanismes inflammatoires mis en oeuvre immédiatement avant et après transplantation. Ainsi, ces données offrent de nouvelles pistes thérapeutiques susceptibles de prévenir et/ou limiter l’inflammation au cours de la transplantation d’îlots pancréatiques. / From isolation of pancreatic islets to their implantation, the inflammation is ubiquitous in the pancreatic islet transplantation. Maintaining a controlled inflammation is essential to preserve the survival of the graft and the functionality in the short and long term. The objective of this work is to identify precisely the inflammatory mechanisms behind the early loss of islets and identify therapeutic targets to reduce these inflammatory reactions. We have demonstrated that culture conditions induce reactions causing the development of a specific proinflammatory and pro-oxydant phenotype islet. This induction is characterized by an increase in the secretion of cytokines, chemokines pro-inflammatory activation pathways of inflammation Toll-like receptors (TLRs) -dependent and generation of reactive oxygen species (ROS). However, this process can be prevented by the activation of Heme oxygenase-1 (HO-1), an antioxidant and anti-inflammatory enzyme.By studying the inflammatory responses in an animal model of transplantation mimicking the conditions of human transplantation, we demonstrated that a change of plasma mediators of inflammation and liver proteome occurs 12 hours after transplantation. Furthermore, these results are associated with infiltration of the islets by immune cells which organizes 12 hours after transplantation. We also determined the anti-inflammatory role of rapamycin (an immunomodulatory drug) on the islets and macrophages in vitro. We have thus demonstrated that the use of rapamycin with the establishment of a pre-treatment of islets and recipient before transplantation could be considered. These studies have characterized the inflammatory mechanisms implemented immediately before and after transplantation. Thus, these data provide new therapeutic approaches that can prevent and / or reduce inflammation during pancreatic islet transplantation

L’intoxication tabagique, source d’oxydants, est un facteur de risque important de développement de l’emphysème pulmonaire et du pneumothorax spontané primitif. Les macrophages alvéolaires contribuent pour une large part à l’inflammation pulmonaire au cours de ces pathologies en produisant des métalloprotéases et des espèces réactives de l’oxygène à l’origine du déséquilibre des balances protéase/anti-protéase et oxydant/antioxydant. L'hème oxygénase-1 (HO-1), exprimée principalement par les macrophages, est une enzyme clé des défenses anti-oxydantes pulmonaires. Nous avons initialement étudié l’expression et la localisation cellulaire de l’HO-1 et de ses régulateurs potentiels (Nrf2, Keap1, Bach1 et HIF-1a) dans les macrophages alvéolaires au cours de l’emphysème pulmonaire post-tabagique et du pneumothorax spontané primitif. Les voies de régulation de l’expression de ces protéines ont été analysées in vitro sur des macrophages dérivés de la lignée THP-1 exposés ou non au condensat de fumée de cigarette et à l’hypoxieréoxygénation visant à mimer une partie des effets de l’atélectasie-réexpansion observée lors de la prise en charge thérapeutique des pneumothorax récidivants. Les travaux présentés dans cette thèse nous ont permis de mettre en évidence une altération de l’expression de la voie Nrf2/Keap1-Bach1 associée à une diminution de l’expression des enzymes anti-oxydantes, dont l’HO-1, dans les macrophages alvéolaires au cours de l’emphysème pulmonaire sévère post-tabagique, malgré un stress oxydant important. In vitro, ces altérations pourraient être liées à une activation spécifique des MAPKinases ERK1/2 et JNK par le condensat de fumée de cigarette. Nous avons également montré que la stimulation du système de l’HO-1 était probablement orchestrée par la voie du facteur HIF-1a, et non par celle de Nrf2, dans les macrophages alvéolaires au cours du pneumothorax spontané primitif récidivant du sujet fumeur. Ces résultats pourraient contribuer à une meilleure connaissance de la physiopathologie de l’emphysème pulmonaire et permettre d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques basées sur la préservation et/ou la restauration de l’équilibre Nrf2/Keap1-Bach1. Nos travaux suggèrent également que la physiopathologie du pneumothorax spontané primitif est différente chez les patients fumeurs et non fumeurs. Le pneumothorax du sujet fumeur est associé à un stress oxydant pulmonaire et à une induction de l’HO-1 probablement orchestrée par HIF-1a. Ces résultats, confirmés in vitro, mettent en évidence une interaction potentielle entre le stress oxydant et l’hypoxie-réoxygénation / Chronic cigarette smoking, a source of oxidants, is an important risk factor for lung emphysema and primary spontaneous pneumothorax development. Alveolar macrophages are mainly involved in lung inflammation observed in these pathologies through the production of metalloproteases and reactive oxygen species resulting to protease/anti-protease and oxidant/anti-oxidant imbalances. Heme oxygenase-1 (HO-1), mainly expressed in macrophages, is a key enzyme in pulmonary anti-oxidant defences. Therefore, the first aim of our studies was to investigate the expression and cellular localisation of HO-1 and its potential regulators (Nrf2, Keap1, Bach1 and HIF-1a) in alveolar macrophages from smoking related lung emphysema and primary spontaneous pneumothorax. Regulation pathways involved in expression of these proteins were assessed in vitro in macrophage cell line THP-1 exposed or not to cigarette smoke condensate and with or without hypoxia-reoxygenation mimicking parts of events induced by atelectasia-reexpansion during recurrent pneumothorax constitution and treatment. In these studies, we showed an altered expression of Nrf2/Keap1- Bach1 pathway associated with a reduced expression of anti-oxidants enzymes, like HO-1, in alveolar macrophages from smoking related lung emphysema patients, despite an important oxidative stress. These alterations might be related to cigarette smoke condensate activated ERK1/2 and JNK MAPKinases as observed in THP-1 cells. Furthermore, we showed that HO- 1 system induction was mediated by HIF-1a instead of Nrf2 pathway in alveolar macrophages from smoking related recurrent primary spontaneous pneumothorax. These findings may contribute to a better knowledge of the pathophysiology of lung emphysema and could provide new therapeutic approaches based on preservation and/or restoration of Nrf2/Keap1-Bach1 equilibrium. Our results also suggest that the pathophysiology of primary spontaneous pneumothorax could be different in smokers and non smokers. Spontaneous pneumothorax in smokers is associated with lung oxidative stress and the orchestrated induction of HO-1 probably via HIF-1a. These results provide a new link between oxidative stress and hypoxia/reoxygenation

De l'isolement des îlots pancréatiques à leur implantation, l'inflammation est omniprésente au cours de la transplantation d'îlots pancréatiques. Le maintien d'une inflammation contrôlée est essentiel pour préserver la survie et la fonctionnalité du greffon à court et long terme. L'objectif de ce travail de thèse est d'identifier précisément les mécanismes inflammatoires à l'origine de la perte précoce des îlots et de déterminer des cibles thérapeutiques pour limiter ces réactions inflammatoires.Nous avons ainsi démontré que les conditions de culture induisent des réactions à l'origine du développement d'un phénotype pro-inflammatoire et pro-oxydant propre à l'îlot. Cette induction se caractérise par une élévation de la sécrétion de cytokines, de chimiokines pro-inflammatoires, une activation des voies de l'inflammation Toll-like récepteurs (TLRs)-dépendantes et une génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Toutefois, ce processus peut être prévenu par l'activation de l'Hème oxygénase-1 (HO-1), une enzyme anti-oxydante et anti-inflammatoire.Par l'étude des réactions inflammatoires sur un modèle animal de transplantation mimant les conditions de transplantation humaine, nous avons démontré qu'un changement des médiateurs plasmatiques de l'inflammation et du protéome hépatique s'opère 12 heures après transplantation. De plus, ces résultats sont associés à une infiltration des îlots par les cellules immunitaires qui s'organise 12 heures après transplantation. Nous avons également établi le rôle anti-inflammatoire de la rapamycine (une drogue immunomodulatrice) sur les îlots et les macrophages in vitro. Nous avons ainsi démontré que l'usage de la rapamycine avec la mise en place d'un pré-traitement des îlots et du receveur avant la greffe serait envisageable. Ces travaux ont permis de caractériser les mécanismes inflammatoires mis en oeuvre immédiatement avant et après transplantation. Ainsi, ces données offrent de nouvelles pistes thérapeutiques susceptibles de prévenir et/ou limiter l'inflammation au cours de la transplantation d'îlots pancréatiques.