Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le développement de nouvelles méthodes de synthèse de molécules hétérocycliques originales représente un enjeu actuel majeur en chimie organique. L’objectif est de fournir de nouveaux outils chimiques pour le développement de molécules actives en chimie médicinale et/ou pour l’étude de la biologie chimique, tout en contribuant à l’exploration de l’espace chimique.Dans ce contexte, le travail effectué au cours de cette thèse de doctorat a visé à élaborer de nouvelles voies de synthèse de motifs tétrahydro-[1,6]-naphtyridines. La pierre angulaire des méthodologies développées réside dans l’utilisation des 3-vinyl-1,2,4-triazines comme des plateformes synthétiques bifonctionnelles. Ces composés ont été développés pour réagir à la fois comme accepteurs de Michael et comme aza-diènes dansdes cycloadditions de Diels-Alder à demande électronique inverse. Un intérêt tout particulier a été porté à lamise au point de stratégies synthétiques innovantes, par des réactions en cascade permettant une synthèse rapide et efficace des molécules cibles, et des approches de catalyse organique visant des transformations énantiosélectives.La synthèse de nouvelles 3-vinyl-1,2,4-triazines et le développement de stratégies de réactions d’addition conjuguée/cycloadditions en cascade et de synthèses monotopes organocatalysées ont fournis l’accès à une vaste gamme de nouvelles tétrahydro-[1,6]-naphthyridines diversement substituées. / The development of new methods for the synthesis of original heterocyclic molecules represents a current concern in organic chemistry, aiming to furnish medicinal chemistry and chemical biology with new chemical tools and contribute to the exploration of chemical space.In this context, the work which was carried out during this PhD thesis focused on the elaboration of new approaches for the synthesis of tetrahydro-[1,6]-naphthyridine scaffolds. The original use of 3-vinyl-1,2,4-triazines as bifunctional synthetic platforms, able to react both as Michael acceptor and as aza-diene in inverse-electron-demand Diels-Alder cycloadditions, is the keystone our methodology is based upon. The development of domino reactions – allowing quick and efficient synthesis of targeted compounds – remaineda perpetual concern evolving along side our preoccupation to access enantioselective transformations relying on organocatalysis.The synthesis of new 3-vinyl-1,2,4-triazines platforms and the elaboration of domino conjugate addition/cycloadditions and orgonocatalyzed one-pot synthesis strategies enabled to synthetize a wide panelof new diversly substituted tetrahydro-[1,6]-naphthyridines compounds.

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Les hétérocycles sont des motifs présents dans un grand nombre de produits naturels et synthétiques possédant une activité biologique. Le développement de méthodes pour construire ces motifs constitue un axe de recherche important et de nombreuses voies de synthèse ont été et sont encore aujourd'hui étudiées. Au cours de ces travaux de thèse, plusieurs méthodologies ont été développées permettant l'accès à de nouveaux hétérocycles: Une première étude sur l'hydrogénation des indoles et sur l'influence de leur substitution a été réalisée. Ces travaux ont permis de mettre au point une méthode simple et efficace pour obtenir des indoles partiellement ou totalement saturés. Dans un second temps la mise au point de conditions sans solvant et sans métal pour la réaction de cyclisation de Prins a conduit à l'isolation de tetrahydropyranes et à leur utilisation de manière séquentielle avec la réaction de Bartoli. Ces conditions se sont également avérées très efficaces pour la formation de sultames. Enfin, une approche synthétique vers les decytospolides A et B a été réalisée en utilisant comme réaction clé la réaction de cyclisation de Prins / The heterocyclic skeleton is present in many natural and synthetic products with biological activity. The development of methods to build these patterns is an important area of research and many synthetic routes have been and are still being studied. During this work, several methods have been developed allowing access to new heterocyclic compounds: first the hydrogenation of indoles and the influence of their substitution was realised. This work allowed to develop a simple, selective and efficient method to obtain partially or fully saturated indoles. Next the development of neat and metal-free conditions for the Prins cyclization reaction gave tetrahydropyrans and was sequentially used with the Bartoli reaction. These conditions have also proved to be very efficient for sultam synthesis. Finally, a synthetic approach to decytospolides A and B was performed using the Prins cyclization reaction as key step

Depuis la mise en évidence de l’existence des protéines kinases vers la fin des années 1950 cette famille d’enzymes s’est vu attribuer d’importants rôles dans divers mécanismes pathologiques notamment dans des processus de cancérisations. Plus récemment ces enzymes ont été identifiées comme potentiellement impliquées dans d’autres types de maladies telles que les maladies neurodégénératives.Deux projets de recherche seront présentés. Le premier projet expose la conception et la synthèse de nouveaux composés tricycliques de la famille des pyrido[3,4-g]quinazolines. Les propriétés inhibitrices de kinases des premiers dérivés ont été évaluées sur un panel de cinq kinases (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) connues pour leurs implications dans la maladie d’Alzheimer. L’intérêt de ces nouveaux squelettes tricycliques comme inhibiteurs de kinases a été validé par des activités inhibitrices nanomolaire à l’encontre des kinases DYRK1A et CLK1. D’autre part l’obtention de structures co-crystallographiques d’interaction de deux dérivés avec le site ATP de la kinase CLK1 a permis de rationnaliser la substitution du motif pyrido[3,4-g]quinazoline. Le second projet présente le développement d’un nouveau dérivé de la staurosporine aglycone (K252c) dans lequel la partie lactame a été remplacée par un noyau pyrazole. Une étude préliminaire des propriétés biologiques de l’indolopyrazolocarbazole obtenu met en avant une cytotoxicité, du même ordre de grandeur que K252c, contre les lignées cellulaires K562 (leucémie humaine) et HCT116 (carcinome du colon). En revanche, le composé chef de file s’est révélé être un faible inhibiteur de cibles connues de K252c, les isoformes α and γ de la protéine kinase C et présente un bon potentiel inhibiteur des kinases Pim 1-3. Ce nouveau chemotype pourrait être un inhibiteur de kinases prometteur. / In 1950’s protein kinases were found to play a critical role in cell signaling, rising strong research potential for this enzyme family. Initially investigated for their implications in cancerogenesis they were more recently found to be involved in a wide variety of diseases including neurodegenerative pathologies. Herein will be presented two research projects that offer bright new perspectives for the inhibition of kinases involved whether in neurodegenerative diseases or cancers.First, the design and synthesis of new pyrido[3,4-g]quinazoline derivatives will be described as well as their protein kinase inhibitory potencies toward five CMGC family members (CDK5, CK1, GSK3, CLK1 and DYRK1A) that are known to play a potential role in Alzheimer’s disease. The interest for this original tricyclic heteroaromatic scaffold as modulators of CLK1/ DYRK1A activity was validated by nanomolar potencies. CLK1 co-crystal structures with two inhibitors revealed the binding mode of these compounds within the ATP-binding pocket and led to the synthesis of new diversely substituted pyrido[3,4-g]quinazolines.Then the synthesis of a new derivative of the staurosporine aglycon (K252c), in which the lactam ring was replaced by a pyrazole moiety, will be depicted. The resulting indolopyrazolocarbazole inhibited Pim isoforms 1–3 whereas it did not impair the activity of two known targets of K252c, protein kinase C isoforms α and γ . The lead compound exhibited same cytotoxic activity as K252c toward both human leukemia and colon carcinoma cell lines (K562 and HCT116), strongly suggesting that this new scaffold deserves further investigations for treatment of malignancies associated with kinases activities.