Le KRN 7000 a une action antitumorale due à la stimulation du système immunitaire. Il agit sur les maladies auto-immunes, les infections bactériennes et parasitaires. Il est donc capital d’avoir des analogues plus sélectifs. Le but de cette thèse est de former des analogues originaux contraints de céramides précurseurs de dérivés du KRN 7000, en bloquant la conformation entre les chaînes grasses pour moduler la réponse immunitaire Th1 ou Th2. La stratégie de synthèse utilise une réaction d’hétérocycloaddition [4+2] entre une Nvinyl-1,3-oxazolidin-2-one chirale et un hétérodiène munis tous deux d’une chaîne grasse. Dans tous les cas, avec l’Eu(fod)3 le cycloadduit formé majoritairement est l’endo alpha alors qu’avec SnCl4, c’est l’endo Bêta. Divers analogues de céramides ont été préparés via un enchaînement de réactions : hydroboration/oxydation, élimination de la copule chirale, obtention de la lactone puis du lactame. Une glycosylation finale permettra d’accéder aux analogues galactosylés. / KRN7000 anti-tumor activity is due to immune system stimulation. It acts on autoimmunes diseases, bacterial and parasitic infections. Hence is needed the development of more selective analogues. The aim of this thesis is to form original constrained analogues of ceramides, KRN7000 derivatives precursors in restraining the conformation between the fatty chains to modulate the immune response Th1 or Th2. The synthetic approach is based on a heterocycloaddition [4+2] reaction between a chiral N-vinyl-1,3-oxazolidin-2-one and a heterodiene, both bearing one fatty chain. In all cases, the major formed cycloadduct is endo with Eu(fod)3 whereas with SnCl4, it is endo . Various analogues of ceramides have been prepared via a reactions cascade: hydroboration/oxidation, chiral auxillary removal, formation of the desired lactone then lactame. A final glycosylation will allow having access to galactosyl analogues.

Le KRN 7000 a une action antitumorale due à la stimulation du système immunitaire. Il agit sur les maladies auto-immunes, les infections bactériennes et parasitaires. Il est donc capital d'avoir des analogues plus sélectifs. Le but de cette thèse est de former des analogues originaux contraints de céramides précurseurs de dérivés du KRN 7000, en bloquant la conformation entre les chaînes grasses pour moduler la réponse immunitaire Th1 ou Th2. La stratégie de synthèse utilise une réaction d'hétérocycloaddition [4+2] entre une Nvinyl-1,3-oxazolidin-2-one chirale et un hétérodiène munis tous deux d'une chaîne grasse. Dans tous les cas, avec l'Eu(fod)3 le cycloadduit formé majoritairement est l'endo alpha alors qu'avec SnCl4, c'est l'endo Bêta. Divers analogues de céramides ont été préparés via un enchaînement de réactions : hydroboration/oxydation, élimination de la copule chirale, obtention de la lactone puis du lactame. Une glycosylation finale permettra d'accéder aux analogues galactosylés.

Lors de ces travaux de thèse effectués en co-tutelle, nous nous sommes intéressés à la fois : <br />(i) à de nouvelles approches synthétiques de macrolactones hydroxylées à 10 chaînons via deux étapes clés de formation d'un hétéroadduit bicyclique et d'ouverture oxydante de ce bicycle.<br />(ii) à la glycosidation de 9-décanolides naturels par une méthodologie utilisant un réactif à iode hypervalent sous une forme immobilisable.<br />Le travail de synthèse multi-étapes a nécessité une étude de la réactivité, en hétérocycloaddition [4+2] à demande électronique inverse, de nouveaux hétérodiènes visant à favoriser une configuration endo des adduits bicycliques obtenus. Ceux-ci ont alors montré des réactivités particulières pouvant conduire à une certaine diversité structurale. Nous avons également développé un nouveau diénophile chiral issu de la cyclohexanone porteur d'une copule oxazolidinone. L'hétérocycloaddition catalysée par l'Eu(fod)3 de ce diénophile avec des arylidènepyruvates de méthyle, s'opère avec un double stéréocontrôle endo et facial excellent et de très bons rendements. Ces résultats ont ensuite pu être mis en application lors de l'accès à des cibles macrolactoniques à 10 chaînons d'origine naturelle (décarestrictines et herbarumines). <br /> Dans une seconde partie, nous avons mis au point la synthèse de nouveaux réactifs à base d'iode hypervalent fonctionnalisés par un groupement sulfonate d'iso-butyle. Nous avons montré que ce groupement permettait l'immobilisation des réactifs iodés hypervalents et surtout de leurs produits d'évolution. L'utilisation d'une résine échangeuse d'ion fonctionnalisée par un azoture permet en effet cette immobilisation via une substitution nucléophile du groupement sulfonate. Nous avons ainsi préparé quatre iodanes (III) à ancre sulfonate originaux et avons testé ces réactifs dans diverses réactions parmi lesquelles l'ouverture oxydante de bicycles, et la O-glycosidation d'alcools polyfonctionnels. Cette dernière nous a permis d'obtenir des structures hybrides décarestrictine-sucre de façon rapide et en limitant les étapes de purification en utilisant la méthodologie précédemment mise au point.

Les 1,3-oxazolidinethione-2-thiones (OZT), fonctions thionocarbamates cycliques, ancrées sur des charpentes saccharidiques font l'objet de notre étude. Les travaux menés ont été axés vers l'emploi des OZT chirales en synthèse asymétrique. Dans ce but, nous avons développé une méthodologie de synthèse d'OZT spiraniques sur charpentes saccharidiques ainsi qu'une méthode de N-vinylation des OZT, en poursuivant les connaissances acquises au sein du laboratoire. La chiralité inhérente aux sucres, couplée à la réactivité toute particulière des OZT obtenues, nous a permis d'explorer la réactivité d'auxiliaires chiraux originaux et hautement réactifs : des N-vinyl-1,3-oxazolidine-2-thiones. A la fois sur des molécules chirales simples et sur des charpentes saccharidiques, les OZT N-vinylées ont été testées en transfert de chiralité par hétérocycloaddition de Diels-Alder à demande inverse.