No abstract available. / Dissertation (MSc (Pharmacology))--University of Pretoria, 2005. / Pharmacology / unrestricted

De nombreuses études de notre laboratoire ont montré le rôle prépondérant des neurones à histamine (HA) dans le contrôle de l'activation corticale et de l'éveil (Ev). Grâce aux divers modèles de souris knockout (KO), cette thèse a apporté de nouvelles données expérimentales confortant le rôle majeur de l’HA dans le contrôle de l’Ev. D’une part, la comparaison des phénotypes des souris sans HA de fond C57BL/6J à ceux observés précédemment chez les souris sans HA de fond 129/Sv nous a permis de confirmer que la somnolence et le déficit en Ev seraient bien dus à l’absence de l’HA. D’autre part, nous avons montré, grâce aux souris KO pour le gène du récepteur H3, qu’une neurotransmission histaminergique accrue et chronique pourrait, face aux divers défis comportementaux notamment le test de motivation, conduire à une extension exagérée de l’Ev semblable à une restriction volontaire du sommeil. En contrepartie, l’Ev serait déficitaire en absence de stimuli, même aux moments où l’activation corticale et comportementale est habituellement nécessaire (e.g., l’extinction lumineuse). Ces phénotypes ainsi que les perturbations comportementales et métaboliques rapportées (adiposité, obésité) chez la même souris suggèrent que ce modèle pourrait s’apparenter à un modèle de restriction chronique de sommeil. Enfin, nos premiers résultats semblent en mesure de montrer un rôle des récepteurs H2 dans la réactivité face au stress, notamment après un test de suspension. L’ensemble de ce travail contribue à la compréhension de la neurobiologie du système à HA et de sa régulation de l’Ev dans les conditions physiopathologiques / Studies from our laboratory have shown the major role of histamine (HA) neurons in the control of cortical activation and waking (W). Using knockout (KO) mouse models, this PhD study provides new experimental data further supporting the importance of HA in W control. First, the comparison of sleep-wake phenotypes of C57BL/6J mice lacking HA with those of the 129/Sv genetic background allowed us to confirm that somnolence and W deficit are due to the absence of HA rather than the interactions between the genetic background and deleted gene. Second, mice lacking H3-receptors showed signs of enhanced HA neurotransmission and vigilance, e.g., a greater extension of W or sleep restriction during behavioral tasks (new environment, locomotion, and motivation tests). During the baseline dark period, however, they displayed deficient W probably due to decreased HA cell activity and desensitized postsynaptic receptors. These data and the obesity phenotypes reported previously in this mouse suggest that chronic enhancement of HA transmission finally compromises the arousal system per se, leading to sleep-wake, behavioral and metabolic disorders similar to those caused by voluntary sleep restriction in humans. Finally, our preliminary results seem to indicate a role of H2- receptors in the reactivity facing stress, notably after a test of tail suspension. Together, our study contributes to the neurobiology of the HA system and its role in controlling W in pathophysiological conditions

La modification de l'activité neuronale peut engendrer des altérations dans des circuits neuronaux. L'activation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) peux participer à des mécanismes à la base du développement de maladies comme l'addiction à la cocaïne. La consommation de cocaïne conduit à une augmentation de neurotransmetteurs tels que la dopamine, l'histamine et le glutamate qui activent des RCPG dans le cerveau. La signalisation des RCPG peut se faire au travers de monomères, d'homo- ou d'hétéromères de RCPG ainsi que par des interactions protéine - protéine, permettant entre autre une régulation croisée. Nous montrons que les récepteurs de la dopamine 1 (D1R) et de l'histamine 3 (H3R) induisent une signalisation croisée dans le striatum de rat vraisemblablement par la formation d'hétérodimères. Une administration chronique de cocaïne modifie la signalisation de ces récepteurs tant que la signalisation croisée des D1R et H3R. Les H3R et les récepteurs métabotropes du glutamate 1/5 (mGlu1/5R) sont fortement exprimés dans l'hippocampe et le striatum. Des expériences de comportement suggèrent que ces récepteurs seraient susceptibles de coordonner leurs signalisations par une régulation croisée. Nos expériences d'électrophysiologie, de mesure de Ca++ intracellulaire et de transduction du signal montrent effectivement une régulation croisée des récepteurs H3R et mGlu1/5R dans le cerveau de rat. De plus, nous montrons que la consommation chronique de cocaïne affecte la signalisation des H3R et mGlu1/5R de manière différente de son impacte sur leur signalisation croisée. Nos résultats démontrent l'existence d'une régulation croisée de certains RCPG dans le cerveau de rat. De plus, la consommation chronique de la cocaïne affecte différemment la signalisation induite par l'activation d'un récepteur et l'induction d'une signalisation croisée. / Alterations of neuronal activity, mediated by G-protein coupled receptors (GPCRs), can modulate neuronal circuits and are thought to be important in the development and expression of diseases as cocaine addiction. GPCR activity is regulated by various mechanisms, including protein-protein interactions in the membrane, permitting these receptors to crosstalk and form homo-and heteromers. Cocaine blocks monoamine reuptake leading to increased synaptic presence of various neurotransmitters including dopamine, histamine and glutamate in the brain. First we describe that dopamine D1 receptors (D1R) and histamine H3 receptors (H3R) crosstalk in the rodent brain. Chronic cocaine self-administration altered the crosstalk between D1R and H3R in the striatum, a brain structure involved in habit learning and motor control. The altered signaling was observed in both individual receptor signaling and by D1R-H3R crosstalk signaling. Both histamine H¬3R and metabotropic glutamate 1/5 receptors (mGlu1/5R) are highly expressed in the hippocampus and the striatum of rodents and they are involved in behaviors regulated by these structures. We describe that H3R and mGlu1/5R crosstalk in pyramidal neurons of the hippocampus and in the striatum of rats. In addition, we found that signaling through H3R and mGlu1/5R were differently affected by chronic cocaine self-administration than the apparent crosstalk between the receptors. These results show evidence of GPCR interactions in adult rodent brain and reveal that chronic cocaine self-administration differently affected crosstalk and single receptor mediated signaling.