I Sverige drabbas närmare 8000 kvinnor av bröstcancer varje år. Bröstcancer är vanligast hos kvinnor över 40 år och utgör 30 % av alla cancersjukdomar hos kvinnor. Cirka 25 % av alla bröstcancerformer är HER2 (human epidermal growth factor receptor) -positiva. HER2-positiv bröstcancer resulterar i en aggressiv fenotyp och en väldigt dålig prognos.  Varje år får cirka 1300 – 1400 bröstcancerpatienter en spridning av sin sjukdom. Vid spridning bildas så kallade metastaser. Som behandling till HER2-positiv bröstcancer förskrivs målinriktat läkemedel tillsammans med cytostatika. Målinriktat läkemedel kan antingen vara antikroppar eller inhibitorer som hämmar HER2-medierad cellsignalering. Trastuzumab har sedan år 2007 använts som behandling vid spridd HER2-positiv bröstcancer. Pertuzumab är ett nyare tillskott i läkemedelsgruppen och används på samma indikation. Dessa två läkemedel är monoklonala antikroppar som binder till HER2. Skillnaden mellan dessa två läkemedel är att de binder till olika platser i HER2 och har olika verkningsmekanismer. Syftet med litteraturarbetet var att undersöka om pertuzumab som tillägg till trastuzumab och cytostatikumet docetaxel (s.k. TD-behandling) förlängde den progressionsfria perioden samt om den ökade livskvalitén hos patienter med spridd HER2-positiv bröstcancer. I bedömningen beaktas också om biverkningsmönstret förändras. Arbetet är en litteraturstudie omfattande fem vetenskapliga studier. De fem vetenskapliga artiklarna identifierades med databasen PubMed.  Arbetet baseras på två kliniska studier och tre kohortstudier. CLEOPATRA-studien är en stor studie som har undersökt effekten av pertuzumab som tillägg till TD-behandling. Utifrån studieresultatet ansågs det att pertuzumab som tillägg till TD-behandling förlängde den progressionsfria överlevnaden signifikant med 6,1 månader.  Studier som hade analyserat data från CLEOPATRA, har visat att tilläggsbehandlingen förlängde också tiden till sjukdomsförsämring och förbättrad livskvalité hos patienten. Behandlingen visade statistiskt signifikant förbättrad progressionsfri överlevnad hos alla åldersgrupper. Den visade inte heller att tilläggsbehandling med pertuzumab gav ökad risk för svåra biverkningar. Många av biverkningarna som registrerades var av grad 1 och 2.  Slutsatsen är att pertuzumab som tillägg till TD-behandling som förstahandsbehandling hos patienter med metastaserande HER2-positiv bröstcancer är fördelaktig. / In Sweden, about one in ten women develop breast cancer, which makes this the most common type of cancer disease in women. The risk of getting cancer increases with age. Almost 8000 women are diagnosed with breast cancer every year in Sweden. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) – positive breast cancer, is an aggressive phenotype. About 25 % of the breast cancer tumors are overexpressing HER2 on the cell surface. HER2 is a subunit of the dimeric tyrosin kinase EFGR (HER) that stimulates cell proliferation. Every year, about 1300- 1400 patients advance in their illness and form metastases. Pertuzumab and trastuzumab, are both HER2 monoclonal antibodies. Pertuzumab inhibits the HER2 from heterodimerization with HER3, while trastuzumab inhibits HER2 homodimerization. Since 2007 trastuzumab and cytostatics were approved for treatment of metastatic HER2-positive breast cancer. The aim of this study was to evaluate if pertuzumab as an addition to trastuzumab and docetaxel (cytostatic) could prolong the time patients with metastatic HER2-positive breast cancer experienced free from progression of their illness in comparison with treatment with only trastuzumab and docetaxel. This study was based on scientific articles identified from the database PubMed. Five studies were selected, one of the studies was the CLEOPATRA-study. CLEOPATRA compared the efficiency and safety of the two selected treatments. Three studies further analyzed and followed up results of the CLEOPATRA-study. Study five investigated the effect of pertuzumab in patients with metastatic HER2-positive breast cancer, where disease progression had occurred during trastuzumab treatment. The primary endpoint was progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). All articles showed that PFS increased in patients treated with pertuzumab as addition to trastuzumab and docetaxel. Overall survival was also improved during and after the follow-up. The conclusion of this study was that pertuzumab, trastuzumab and docetaxel as treatment for metastatic HER2-positive breast cancer is promising and should be used as first-line treatment of metastatic breast cancer with HER2 overexpression.

Bröstcancer räknas idag till den vanligaste cancerformen bland kvinnor. År 2018 avled drygt 1400 personer till följd av sjukdomen, nästan alla som avled var diagnostiserade med metastaserad bröstcancer. Överlevnaden för bröstcancer är starkt kopplad till tumörstadiet vid diagnos, en tidig upptäckt är därför förenad med en bättre prognos. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) är en tyrosinkinas receptor som kan hetero- eller homodimerisera med andra receptorer i samma familj, vilket är starten för en intracellulär signaleringskaskad genom olika signaleringsvägar som sedan leder till olika cellsvar såsom anti-apoptos, differentiering, proliferation och överlevnad. Denna receptor är överuttryckt i 20-30% av all bröstcancer, såkallad HER2-positiv bröstcancer. HER2-positiv bröstcancer är en aggressiv och snabbväxande bröstcancerform, förknippad med utveckling av metastaser. Vid metastaserad HER2-positiv bröstcancer ges så kallade målinriktade läkemedel, såsom antikroppar riktade mot HER2. En av dessa antikroppar är den monoklonala IgG antikroppen trastuzumab emtansin (T-DM1), vilken är konjugerad till en cytotoxisk molekyldel (DM1). Syftet med detta examensarbete var att undersöka om läkemedlet T-DM1 är effektiv som behandling i avseende på överlevnaden hos patienter med metastaserad eller avancerad HER2-positiv bröstcancer, samt att undersöka vilken relation HER2-associerade tumörbiomarkörer har för effektiviteten av läkemedlet. För att besvara frågeställningens syfte valdes fyra kliniska studier ut från den medicinska referensdatabasen PubMed. Dessa studier undersökte effektivitetsparametrarna; progression free survival (PFS), overall survival (OS) eller objective response rate (ORR) som antingen primär eller sekundär endpoint. Studiernas resultat tyder på att T-DM1 är effektiv som behandling mot HER2-positiv metastaserad bröstcancer där patienter tidigare har fått behandling i den metastaserade bröstcancerfasen då den PFS var längre för patienterna vars behandling bestod av T-DM1 jämfört mot de patienter som fick kontrollbehandling. Det är svårt att dra någon generell slutsats om hurvida T-DM1 effektivitet är kopplad till olika biomarkörer i HER2-signaleringsvägen eftersom endast tre studier har undersökts i detta syfte, dock tyder det på att ett uttryck av HER2 mRNA över median är förenat med längre PFS med T-DM1 behandling. Vidare sågs inget samband för varken PTEN-status eller PIK3CA-status i avseende på överlevnaden eftersom T-DM1 verkade vara effektiv oavsett uttryck. Dock behöver mer forskning utföras för att undersöka relationen mellan överlevnaden och PIK3CA-status, då muterad PIK3CA verkar vara förenat med en sämre prognos. Överlevnaden för patienter med HER2-positiv metastaserad cancer är låg, och sjukdomen anses inte som botbar i dagsläget. Ytterligare forskning i området behövs, samt utveckling av nya och effektivare behandlingsalternativ för att förlänga både PFS och den totala överlevnaden. / Breast cancer is considered as the most common form of cancer among women. In 2018, more than 1400 people died as a result of the disease and almost all who died were diagnosed with metastatic breast cancer. Survival is strongly linked to the stage of the tumor at the diagnosis, an earlier finding is therefore associated with better prognosis. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) is a tyrosine kinase receptor, which can hetero- and homodimerize with other receptors in the same family, leading to an intracellular signalling cascade through various signalling pathways. The cascade lead to cellular responses such as anti-apoptosis, differentiation, proliferation and survival. HER2 is overexpressed in 20-30 % of all breast cancers, so-called HER2-positive breast cancer. HER2-positive breast cancer is an aggressive and fast-growing form, associated with the development of metastases. In metastatic HER2-positive breast cancer, target drugs, such as antibodies directed against HER2, are given. One of these is the monoclonal antibody trastuzumab emtansine (T-DM1), which is conjugated to a cytotoxic molecule (DM1). The purpose of this literature study was to investigate whether the drug T-DM1 is effective as a treatment to prolong the survival in patients with metastatic breast cancer, the purpose was also to investigate the relationship of HER2-related tumor biomarkers on the efficacy of the drug. To answer the purpose of the literature study, four clinical trials were selected from the medical reference database PubMed. All of the selected trials investigated one or more of the efficiency parameters; progression free survival (PFS), overall survival (OS) or objective response rate (ORR), as either primary or secondary endpoints. According to the investigated trials, the result indicate that T-DM1 is effective as a treatment for HER2-positive metastatic breast cancer, where patients previously been treated in the metastatic or advanced setting. T-DM1 showed prolonged PFS compared to control treatment. It is difficult to draw any general conclusion whether T-DM1 efficiency is linked to various biomarkers in the HER2 signaling pathway, as only three studies have been investigated for this purpose. However, it indicates that an HER2-mRNA > median is associated with a longer PFS with T-DM1 treatment. Furthermore, no relationship was seen for either PTEN- or PIK3CA-status with respect to survival, since T-DM1 appeared to be effective regardless of expression. However, more research needs to be done to investigate the relationship between survival and PIK3CA-status, as mutated PIK3CA appears to be associated with poorer prognosis. The survival rate for patients with metastatic or advanced HER2-positive breast cancer is low, and the disease is not considered as curable at present. Further research is needed, as well as the development of new and more effective treatment to extend both PFS and OS for these patients.