In combating variable pathogens, mammalian immune systems have evolved diverse families of ligands and receptors. Epitomizing this strategy are the polymorphic major histocompatibility complex class I genes (termed HLA class I in humans) that encode ligands for highly variable natural killer (NK) cell receptors (in humans, the killer cell immunoglobulin-like receptors or KIR). Technological advances are poised to allow sequencing of these polymorphic genes, the most variable in the human genome, at the highest possible accuracy and resolution. However, studies that correlate immunogenetic polymorphisms with functional changes are in their infancy and often limited to those variants that combine high ligand avidity and high frequency in Caucasians. As a result, there is a paucity of information regarding the true scope of functional human immunogenetic diversity. This not only restricts our understanding of the evolution and function of the human immune system, but also underserves non-Caucasian populations with respect to disease association studies and therapeutic advances. The work presented in this thesis details original research and methodological advances that begin to address these functional shortfalls, the goal being to improve our understanding of the relationship between immunogenetic diversity, protein structure and immune function.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医科学) / 甲第22648号 / 医科博第111号 / 新制||医科||7(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 生田 宏一, 教授 竹内 理, 教授 髙折 晃史 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs) dirigés contre le VIH jouent un rôle essentiel dans la défense anti-virale. L’identification des facteurs impliqués dans la variabilité de ces réponses est indispensable à la mise au point de vaccins efficaces.Nous avons focalisé notre travail sur deux facteurs potentiellement impliqués dans la reconnaissance du virus par le HLA : le sous-type viral et la qualité de l’apprêtement antigénique. L’extrême variabilité du virus avec à ce jour 11 sous-types et 48 formes recombinantes (CRFs) circulant au sein de populations au typage HLA hétérogène implique un polymorphisme important avec des mutations d’échappement multiples.Nos résultats montrent que dans la population Vietnamienne infectée par le VIH, le CRF01_AE prédomine largement et que l’affinité pour la molécule HLA des épitopes CTL classiquement décrits dans les sous-types B est drastiquement diminuée, ce qui favorise l’échappement de ce sous-type viral au système immunitaire.Par ailleurs, nous avons montré que l’apprêtement des épitopes CTL dépend du type de cellule impliquée, les monocytes se caractérisant par une capacité de présentation significativement plus forte à l’origine d’une réponse CTL plus efficiente comparativement aux lymphocytes T CD4 . Des tests de dégradation in vitro ont démontré que la stabilité intracellulaire des épitopes est hautement variable, dépendante de la séquence en acides aminés et contribue à l’optimisation de la réponse CTL.L’ensemble de ces résultats indiquent que, au delà de l’affinité pour le HLA ou le TCR et des facteurs d’épuisement cellulaire, la réponse CTL peut aussi être modulée par le sous-type viral et l’apprêtement antigénique. / HIV-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) play a critical role for clearance of virus-infected cells and induction of these cells is a necessary component of any successful vaccine strategy against AIDS. Therefore, identification of the factors defining and modulating the efficiency of these protective responses are urgently needed. We focused our study on two factors potentially involved in HLA recognition: HIV-1 sub-type and antigen processing.The extreme variability of the virus with to date 11 HIV-1 subtypes and 48 circulant recombinant forms (CRFs) circulating worlwide among heterogeneous populations imply high polymorphism and different mutational escape patterns.We demonstrate that among the HIV-1 infected Vietnamese population where the CRF01_AE is largely predominant, the HLA binding of known CTL epitopes is strongly reduced compared to the subtype B due to intraepitopic mutations, facilitating immune evasion of these viral strains.Moreover, we show that the presentation of adequate amounts of epitopes leading to CTL recognition depends on the subset cells involved in the antigen processing, monocytes having a significantly higher and more efficient proteolytic activity. Using in vitro degradation assays, we measured the intracellular HIV-1 epitope stability and demonstrated that this factor is highly variable, sequence dependent and also contributes to a more efficient presentation.Together, these data indicate that, besides HLA and TCR binding and exhaustion factors, HIV-1 CTL recognition can also be modulated by the viral sub-type and the antigen processing machinery.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医科学) / 甲第24885号 / 医科博第152号 / 新制||医科||10(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医科学専攻 / (主査)教授 河本 宏, 教授 濵﨑 洋子, 教授 上野 英樹 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM