This is a master thesis project written at the School of Technology and Health within KTH, Flemingsberg. It consisted of making improvements in an existing application for tablets used for training HRV biofeedback that was developed as part of an earlier master thesis within the same school. The software involves the user in paced breathing according to an established method. The method with HRV biofeedback visualises and trains HRV while the user performs paced breathing. This means that the user maximises the variations of time between heart beats which may have potential to reduce stress and sustain health. To improve the software developed earlier at KTH a new graphical user interface was implemented in form of a simple game. In addition further aspects of the program were improved. Furthermore, this thesis tried to find evidence for the optimal frequency and duration of HRV biofeedback training for healthy individuals. For this purpose a literature review was performed, showing a lack of evidence for the effectiveness of HRV biofeedback training in healthy individuals. Therefore a study protocol was developed that can be used in future studies aimed at finding the optimal dosage of HRV biofeedback. / Det här är en rapport från ett examensarbete på masternivå utfört på KTH, Skolan för teknik och hälsa i Flemingsberg. Arbetet handlar om att vidareutveckla en mobil applikation för surfplattor som utvecklats i ett tidigare masterprojekt. Programmet engagerar användaren i andning efter en specifik metod. Metoden med HRV biofeedback bygger på att visualisera och träna upp HRV medan man andas. Detta innebär att maximera de varierande tidsintervallen mellan hjärtats slag vilket har potential att fungera som en behandlingsmetod för att reducera stress och bibehålla god hälsa. Genom att programmera i Java och implementera en ny spelvy i det existerande programmet har applikationen förbättrats. Även andra aspekter av programmet har förbättrats. Arbetet har också inneburit att hitta svar på frågor om optimal dosering och frekvens för träning med HRV biofeedback för att detta ska kunna ge långsiktiga effekter på HRV. En litteraturstudie utfördes för att finna svar på dessa frågor. Det saknas dock studier som påvisar positiva långvariga effekter på hjärtats variabilitet hos friska personer. Därför har ett testprotokoll föreslagits vilket kan vara en grund för att i framtiden göra en studie för att vidare utforska dessa frågor.

Hintergrund: Das Auftreten einer kardialen autonomen Dysfunktion nach einem akutem ischämischen Schlaganfall (AIS) geht mit einer ungünstigen Prognose und einer erhöhten Mortalität einher. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, dass Herzfrequenzvariabilitäts (HRV)-Biofeedback die autonome Herzfunktion nach Schlaganfall verbessern kann. Methodik/Design: 48 AIS-Patienten erhielten unter randomisierten Bedingungen entweder HRV- oder Sham-Biofeedback (1:1) zusätzlich zur standardisierten Stroke Unit Versorgung. Bei sämtlichen Studienteilnehmern wurde vor Beginn der ersten und nach Abschluss der letzten Biofeedbacksitzung eine autonome Funktionsmessung durchgeführt, die neben der Messung der HRV auch eine Erfassung der autonomen vasomotorischen (die neurovaskuläre Regulation der arteriellen Blutgefäßweite erfassenden) und sudomotorischen (die neuronale Regulation der Schweißdrüsenfunktion quantifizierenden) Funktion beinhaltete. Die HRV wurde mittels Standardabweichung der NN-Intervalle (SDNN), der Standardabweichung der Differenzen benachbarter NN-Intervalle (SD of ΔNN), der Quadratwurzel des Mittelwerts aus der Summe der Quadrate der Differenzen zwischen benachbarten NN-Intervallen (RMSSD), sowie mittels des Variationskoeffizienten der R-R-Intervalle (CVNN) untersucht. Während die Parameter SDNN und RMSSD vorwiegend parasympathisch determinierten Indikatoren der HRV entsprechen, stellt der CVNN einen kompositen Parameter der sympathischen und der parasympathischen Aktivität dar. Darüber hinaus wurde eine Frequenzanalyse der HRV durchgeführt, um die Frequenzbänder der HRV differenziert zu erfassen und den Wirkmechanismus des HRV-Biofeedbacks auf die kardiale autonome Funktion zu charakterisieren. Die beiden sympathisch regulierten Funktionen der Vaso- und Sudomotorik wurden nach sympathischer Aktivierung gemessen, wobei die vasomotorische Funktion mittels Photoplethysmographie (PPG) der vasokonstriktorischen Reaktion (VCR) und die sudomotorische Hautleitwertänderung (SSR) durch Ableiteelektroden erfasst wurde. Die Bewertung des Schweregrades der autonomen Symptome durch den Survey of Autonomic Symptoms (SAS; TIS: Gesamtschwere autonomer Symptome) und des funktionellen Defizites durch die modifizierte Rankin-Skala (mRS) erfolgten vor Beginn der Intervention und drei Monate nach Interventionsbeendigung. Das Studienprotokoll wurde vor Beginn der Untersuchung in der Datenbank clinicaltrials.gov hinterlegt [clinicaltrials.gov identifier: NCT03865225]. Ergebnisse: 48 AIS-Patienten (19 Frauen; Alter im Median 69 [Interquartilsbereich 18.0] Jahre) wurden in die Untersuchung eingeschlossen. Angesichts einer hohen Adhärenz und Verträglichkeit der HRV-Biofeedbackanwendung (<0.1% fehlende Daten, keine Studienabbrühe während der Hospitalisierungsphase, unerwünschte Wirkungen: leichtgradig n=1/48) ließ sich das HRV-Biofeedbackverfahren unproblematisch in das das Setting einer multidisziplinären Stroke Unit integrieren. Die Anwendung von HRV-Biofeedback führte zu einer Erhöhung der HRV unter metronomischer Atmung (SDNN: 34,1 [45.0] ms Baseline vs. 43,5 [79.0] ms post-Intervention, p=0,015; SD of ΔNN: 29.3 [52.7] ms baseline vs. 46.4 [142.1] ms post-intervention, p=0.013; RMSSD: 29,1 [52.2] ms Baseline vs. 46,0 [140.6] ms post-Intervention, p=0.015; nicht-signifikanter Trend einer Erhöhung des CVNN: 4.1 [5.1] % Baseline vs. 5.4 [7.2] % post-Intervention, p=0.052), die nach dem Sham-Biofeedback nicht zu verzeichnen war (p=nicht signifikant (ns)). Zudem ergab die Frequenzanalyse der HRV unter metronomischer Atmung nach HRV-Biofeedback einen Anstieg im Niederfrequenzband (LF) (484.8 [1941.4] ms2 Baseline vs. 1471.3 [3329.9] ms2 post-Intervention, p=0.019) und der Total Power (1273.9 [3299.2] ms2 Baseline vs. 1771.5 [13038.8] ms2 post-Intervention, p=0.022), der in der Sham-Biofeedbackgruppe nicht beobachtet wurde (p=ns). In beiden Studiengruppen zeigte sich keine Veränderung der sympathischen Funktionen der Sudo- und Vasomotorik (p=ns). HRV-Biofeedback führte zu einer Linderung des Schweregrades autonomer Symptome drei Monate nach der Intervention (TIS: 7.5 [7.0] Baseline vs. 3.5 [8.0] Follow-Up, p=0.029), welche in der Sham-Biofeedbackgruppe ausblieb (p=ns). Erwartungsgemäß zeigten beide Studiengruppen nach drei Monaten eine Besserung der funktionellen Defizite (HRV-Biofeedbackgruppe, mRS: 2.0 [1.0] Baseline vs. 0.0 [2.0] Follow-Up, p=0.023; Sham-Biofeedbackgruppe, mRS: 2.2 [2.0] Baseline vs. 1.0 [2.0] Follow-Up, p=0.0005). Schlussfolgerungen: Die Integration von HRV-Biofeedback in die multidisziplinäre Standardversorgung einer Schlaganfallstation führte bei Patienten mit AIS zu einer Verbesserung der kardialen autonomen Funktion. Diese funktionelle Verbesserung wurde wahrscheinlich durch einen vorwiegend parasympathischen Mechanismus vermittelt und ging mit einer anhaltenden Linderung autonomer Symptome einher.:1.EINLEITUNG 1 2. HINTERGRUND 4 2.1 Schlaganfall: Pathophysiologie und klinische Bedeutung 4 2.1.1 Definition und Klassifikation 4 2.1.2 Epidemiologie 7 2.1.3 Lokalisationsbezogene klinische Präsentation 9 2.1.4 Therapie 13 2.1.5 Risikofaktoren 16 2.2 Autonomes Nervensystem (ANS): Grundlagen und Beeinträchtigungen bei Schlaganfallpatienten16 2.2.1 Anatomische und physiologische Grundlagen 17 2.2.1.1 Sympathisches Nervensystem (SNS) 20 2.2.1.2 Parasympathisches Nervensystem (PaNS) 22 2.2.1.3 Enterisches Nervensystem (ENS) 23 2.2.2 Autonome Dysfunktion beim Schlaganfall 24 2.3 Herzratenvariabilität (HRV): Ein diagnostisches Target der kardialen autonomen Funktion 25 2.3.1 Definition 25 2.3.2 Relevanz 27 2.3.3 Anwendungsbereiche 28 2.4 Biofeedback: Allgemeine Therapieprinzipien und HRV-spezifische Anwendung 29 2.4.1 Definition 29 2.4.2 Anwendungsbereiche 29 2.4.3 Herzratenvariabilitäts-gestütztes Biofeedback 31 3. FORSCHUNGSLÜCKE („RESEARCH GAP“) 32 4. ZIELSETZUNG UND HYPOTHESEN 32 5. METHODIK 33 5.1 Ethik 33 5.2 Studiendesign und Messprotokoll 34 5.3 Patienten 36 5.3.1 Patientenrekrutierung 36 5.3.2 Einschlusskriterien 36 5.3.3 Ausschlusskriterien 36 5.3.4 Patienteninformation und -einverständniserklärung 37 5.3.5 Randomisierung 37 5.4 Funktionsmessungen 37 5.4.1 Funktionen des autonomen Nervensystems 37 5.4.1.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 40 5.4.1.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 44 5.4.1.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 46 5.4.2 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 48 5.4.2.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 48 5.4.2.2 Funktionelles Outcome: modified Rankin Scale (mRS) 49 5.4.2.3 Neurologisches Outcome: National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 49 5.5 Studienintervention: Herzratenvariabilitätsgestütztes Biofeedback 50 5.6 Statistische Analyse 51 6. ERGEBNISSE 52 6.1 Demographische Daten und Baseline-Charakteristika 52 6.2 Rekrutierung und fehlende Daten 54 6.3 Autonome Funktionsmessungen 56 6.3.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 56 6.3.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 61 6.3.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 61 6.4 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 62 6.4.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 62 6.4.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 63 7. DISKUSSION 63 7.1. Zentrale Erkenntnisse 63 7.2 Autonome Funktionen 64 7.2.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 64 7.2.2 Sudomotorische Funktionsmessung: Sympathetic Skin Response (SSR) 71 7.2.3 Vasomotorische Flussmessung 72 7.3 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 73 7.3.1 Symptome des autonomen Nervensystems: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 73 7.3.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 75 7.4 Limitationen und Ausblick 76 8. ZUSAMMENFASSUNG 78 8.1 Zusammenfassung 78 8.2. Summary 80 9. LITERATURVERZEICHNIS 82 10. ANHANG 109 10.1 Anhang I Fragebögen Klinischer Outcomes 109 10.2 Anhang II Demographische Daten 112 10.3. Anhang III Autonome Funktionsmessungen 116 10.4 Anhang IV Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 119 10.5 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 122 10.6 Erklärung zur Einhaltung gesetzlicher Vorgaben 123 / Background: The occurrence of cardiac autonomic dysfunction following acute ischaemic stroke (AIS) worsens clinical outcome and is associated with an increased mortality. Therefore, we tested the hypothesis that heart rate variability (HRV) biofeedback can improve autonomic cardiac function post stroke. Methods/Design: We allocated (1:1) 48 AIS patients in a randomized fashion to undergo nine sessions of either HRV- or sham-biofeedback over three days in addition to standard stroke unit care. Autonomic function measurements, consisting of measurements of HRV, vasomotor (neurovascular control of arterial blood flow) and sudomotor (neural sweat gland control) function, were performed in all study participants before the start of the first biofeedback session and after completion of the last session. HRV was assessed using standard deviation of NN intervals (SDNN), a marker for primarily parasympathetically mediated cardiac modulation, Standard deviation of differences between adjacent NN intervals (SD of ΔNN) and root mean square of successive differences between normal heartbeats (RMSSD), a predominantly parasympathetic measure of HRV as well as via coefficient of variation of R-R intervals (CVNN), a composite parameter of sympathetic and parasympathetic activity. Moreover, frequency analysis of HRV components was carried out to further explore the mechanism whereby HRV biofeedback alters cardiac autonomic function. Both sympathetically regulated vasomotor and sudomotor functions were measured after sympathetic activation with vasomotor function recorded by photoplethysmography (PPG) of vasoconstrictory response (VCR) and sudomotor skin conductance changes of the sympathetic skin response (SSR) by conduction electrodes. Assessment of severity of autonomic symptoms via Survey of Autonomic Symptoms (SAS; TIS: Total symptom score) and functional deficits via modified Rankin scale (mRS) was performed before the start of the intervention and three months post intervention. The study protocol was registered at clinicaltrials.gov prior to commencement of study [clinicaltrials.gov identifier: NCT03865225]. Results: We included 48 AIS patients (19 females; ages median 69 [interquartile range 18.0] years. Implementation of HRV biofeedback into the setting of a stroke unit was feasible with no dropouts and high adherence and tolerability. Adding HRV biofeedback to stroke unit care led to an increased HRV under metronomic breathing (SDNN: 34.1 [45.0] ms baseline vs. 43.5 [79.0] ms post-intervention, p=0.015; SD of ΔNN: 29.3 [52.7] ms baseline vs. 46.4 [142.1] ms post-intervention, p=0.013; RMSSD: 29.1 [52.2] ms baseline vs. 46.0 [140.6] ms post-intervention, p=0.015; non-significant trend towards increase in CVNN: 4.1 [5.1] % baseline vs. 5.4 [7.2] % post-intervention, p=0.052) which was not seen after sham biofeedback (p=non-significant (ns)). In addition, frequency analysis of HRV revealed an increase in the low frequency band (LF) under metronomic breathing (484.8 [1941.4] ms2 baseline vs. 1471.3 [3329.9] ms2 post-intervention, p=0.019 and in total power (Total Power: 1273.9 [3299.2] ms2 baseline vs. 1771.5 [13038.8] ms2 post-intervention, p=0.022) after HRV biofeedback, which was not seen in the sham biofeedback group (p=ns). No changes in sympathetic sudomotor and vasomotor functions were detected in either study group (p=ns). HRV biofeedback led to a decrease of severity of autonomic symptoms (TIS: 7.5 [7.0] baseline vs. 3.5 [8.0] follow-up, p=0.029), which was absent in the sham biofeedback group. (p=ns). As expected both study groups showed an alleviation of functional deficits after three months (HRV biofeedback group, mRS: 2.0 [1.0] baseline vs. 0.0 [2.0] follow-up, p=0.023; Sham biofeedback group, mRS: 2.2 [2.0] baseline vs. 1.0 [2.0] follow-up, p=0.0005). Conclusions: Integrating HRV biofeedback into standard multidisciplinary stroke unit care for AIS led to improved cardiac autonomic function. This functional improvement was likely mediated by a predominantly parasympathetic mechanism and translated into sustained alleviation of autonomic symptoms.:1.EINLEITUNG 1 2. HINTERGRUND 4 2.1 Schlaganfall: Pathophysiologie und klinische Bedeutung 4 2.1.1 Definition und Klassifikation 4 2.1.2 Epidemiologie 7 2.1.3 Lokalisationsbezogene klinische Präsentation 9 2.1.4 Therapie 13 2.1.5 Risikofaktoren 16 2.2 Autonomes Nervensystem (ANS): Grundlagen und Beeinträchtigungen bei Schlaganfallpatienten16 2.2.1 Anatomische und physiologische Grundlagen 17 2.2.1.1 Sympathisches Nervensystem (SNS) 20 2.2.1.2 Parasympathisches Nervensystem (PaNS) 22 2.2.1.3 Enterisches Nervensystem (ENS) 23 2.2.2 Autonome Dysfunktion beim Schlaganfall 24 2.3 Herzratenvariabilität (HRV): Ein diagnostisches Target der kardialen autonomen Funktion 25 2.3.1 Definition 25 2.3.2 Relevanz 27 2.3.3 Anwendungsbereiche 28 2.4 Biofeedback: Allgemeine Therapieprinzipien und HRV-spezifische Anwendung 29 2.4.1 Definition 29 2.4.2 Anwendungsbereiche 29 2.4.3 Herzratenvariabilitäts-gestütztes Biofeedback 31 3. FORSCHUNGSLÜCKE („RESEARCH GAP“) 32 4. ZIELSETZUNG UND HYPOTHESEN 32 5. METHODIK 33 5.1 Ethik 33 5.2 Studiendesign und Messprotokoll 34 5.3 Patienten 36 5.3.1 Patientenrekrutierung 36 5.3.2 Einschlusskriterien 36 5.3.3 Ausschlusskriterien 36 5.3.4 Patienteninformation und -einverständniserklärung 37 5.3.5 Randomisierung 37 5.4 Funktionsmessungen 37 5.4.1 Funktionen des autonomen Nervensystems 37 5.4.1.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 40 5.4.1.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 44 5.4.1.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 46 5.4.2 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 48 5.4.2.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 48 5.4.2.2 Funktionelles Outcome: modified Rankin Scale (mRS) 49 5.4.2.3 Neurologisches Outcome: National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) 49 5.5 Studienintervention: Herzratenvariabilitätsgestütztes Biofeedback 50 5.6 Statistische Analyse 51 6. ERGEBNISSE 52 6.1 Demographische Daten und Baseline-Charakteristika 52 6.2 Rekrutierung und fehlende Daten 54 6.3 Autonome Funktionsmessungen 56 6.3.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 56 6.3.2 Sudomotorische autonome Funktion: Sympathetic Skin Response (SSR) 61 6.3.3 Vasomotorische autonome Funktion: Photoplethysmographie (PPG) 61 6.4 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 62 6.4.1 Autonomes Outcome: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 62 6.4.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 63 7. DISKUSSION 63 7.1. Zentrale Erkenntnisse 63 7.2 Autonome Funktionen 64 7.2.1 Kardiale autonome Funktion: Herzratenvariabilität (HRV) 64 7.2.2 Sudomotorische Funktionsmessung: Sympathetic Skin Response (SSR) 71 7.2.3 Vasomotorische Flussmessung 72 7.3 Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 73 7.3.1 Symptome des autonomen Nervensystems: Survey of Autonomic Symptoms (SAS) 73 7.3.2 Funktionelle Beeinträchtigung: modified Rankin Scale (mRS) 75 7.4 Limitationen und Ausblick 76 8. ZUSAMMENFASSUNG 78 8.1 Zusammenfassung 78 8.2. Summary 80 9. LITERATURVERZEICHNIS 82 10. ANHANG 109 10.1 Anhang I Fragebögen Klinischer Outcomes 109 10.2 Anhang II Demographische Daten 112 10.3. Anhang III Autonome Funktionsmessungen 116 10.4 Anhang IV Symptomschwere und funktionelle Beeinträchtigung 119 10.5 Erklärung zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 122 10.6 Erklärung zur Einhaltung gesetzlicher Vorgaben 123

Objective: Restorative sleep is associated with increased autonomous parasympathetic nervous system activity that might be improved by heart rate variability-biofeedback (HRV-BF) training. Hence the aim of this study was to investigate the effect of a four-week mobile HRV-BF intervention on the sleep quality and HRV of healthy adults. - Methods: In a prospective study, 26 healthy participants (11 females; mean age: 26.04 ± 4.52 years; mean body mass index: 23.76 ± 3.91 kg/m²) performed mobile HRV-BF training with 0.1 Hz breathing over four weeks, while sleep quality, actigraphy and HRV were measured before and after the intervention. - Results: Mobile HRV-BF training with 0.1 Hz breathing improved the subjective sleep quality in healthy adults [t(24) = 4.9127, p ≤ 0.001, d = 0.99] as measured by the Pittsburgh Sleep Quality Index. In addition, mobile HRV-BF training with 0.1 Hz breathing was associated with an increase in the time and frequency domain parameters SDNN, Total Power and LF after four weeks of intervention. No effect was found on actigraphy metrics. - Conclusions: Mobile HRV-BF intervention with 0.1 Hz breathing increased the reported subjective sleep quality and may enhance the vagal activity in healthy young adults. HRV-BF training emerges as a promising tool for improving sleep quality and sleep-related symptom severity by means of normalizing an impaired autonomic imbalance during sleep.

Performance anxiety and stress are forefront problems for performers in the music industry. Within music training programs, these problems are particularly debilitating. These students are concerned both about performance situations and also their personal lives. The following study compared two treatments, heart rate variability (HRV) biofeedback and Compassion Focused Therapy (CFT) on the effects of cortisol and self-reported stress and mood before and after a required end of semester performance. Thirty students enrolled in a college music program participated in the five-visit intervention (14 in the HRV biofeedback group and 16 in the CFT group). Stress levels, measured by self-report, salivary cortisol, and salivary alpha amylase, showed no group differences between the CFT and HRV groups. Both groups had statistically significant improvement following the intervention on pre-performance DASS scores and alpha-amylase scores, showing lower sympathetic activation and lower report of mood symptoms despite the stress of the required performance. Cortisol and negative affect did not appear to be impacted by the intervention, however, cortisol returned to baseline levels 15 minutes after the intervention, showing relatively quick recovery for both groups. Further research with a larger, more diverse sample and control group is warranted.