Thesis (doctoral)--Universiẗat, Frankfurt (Main), 2003.

Les applications de traitement intensif de signal apparaissent dans de nombreux domaines d'applications tels que multimédia ou systèmes de détection. Ces applications gèrent les structures de données multidimensionnelles (principalement des tableaux) pour traiter les différentes dimensions des données (espace, temps, fréquence). Un langage de spécification permettant l'utilisation directe de ces différentes dimensions avec un haut niveau d'abstraction est une des clés de la manipulation de la complexité de ces applications et permet de bénéficier de leur parallélisme potentiel. Le langage de spécification Array-OL est conçu pour faire exactement cela. Dans cette thèse, nous introduisons une extension d'Array-OL pour exprimer des dépendances cycliques par des dépendances interrépétitions uniformes. Nous montrons que ce langage de spécification est capable d'exprimer les principaux motifs de calcul du domaine de traitement de signal intensif. Nous discutons aussi de la modélisation répétitive des applications parallèles, des architectures répétitives et les placements uniformes des premières sur les secondes, en utilisant les concepts Array-OL intégrés dans le profil UML MARTE (Modeling and Analysis of Real-time and Embedded systems). Des transformations de haut niveau data-parallèles sont disponibles pour adapter l'application à l'exécution, ce qui permet de choisir la granularité des flots et une simple expression du placement en étiquetant chaque répétition par son mode d'exécution: data parallèle ou séquentiel. L'ensemble des transformations a été revu, étendu et implémenté dans le cadre de l'environnement de comodélisation pour les systèmes embarqués, Gaspard2. Avec l'introduction des dépendances uniformes, notre intérêt s'est tourné aussi sur l'interaction entre ces dépendances et les transformations de haut niveau. C'est essentiel, afin de permettre l'utilisation des outils de refactoring sur les modèles avec dépendances uniformes. En utilisant les outils de refactoring de haut niveau, des stratégies et des heuristiques peuvent être conçues pour aider à l'exploration de l'espace de conception. Nous proposons une stratégie qui permet de trouver de bons compromis entre l'usage de stockage et de ressources de calcul, et dans l'exploitation de parallélisme (à la fois de tâches et de données), stratégie illustrée sur une application industrielle radar. / Intensive signal processing applications appear in many application domains such as video processing or detection systems. These applications handle multidimensional data structures (mainly arrays) to deal with the various dimensions of the data (space, time, frequency). A specification language allowing the direct manipulation of these different dimensions with a high level of abstraction is a key to handling the complexity of these applications and to benefit from their massive potential parallelism. The Array-OL specification language is designed to do just that. In this thesis, we introduce an extension of Array-OL to express cycle dependences by the way of uniform inter-repetition dependences. We show that this specification language is able to express the main patterns of computation of the intensive signal processing domain. We discuss also the repetitive modeling of parallel applications, repetitive architectures and uniform mappings of the former to the latter, using the Array-OL concepts integrated into the Modeling and Analysis of Real-time and Embedded systems (MARTE) UML profile. High-level data-parallel transformations are available to adapt the application to the execution, allowing to choose the granularity of the flows and a simple expression of the mapping by tagging each repetition by its execution mode: data-parallel or sequential. The whole set of transformations was reviewed, extended and implemented as a part of the Gaspard2 co-design environment for embedded systems. With the introduction of the uniform dependences into the specification, our interest turns also on the interaction between these dependences and the high-level transformations. This is essential in order to enable the usage of the refactoring tools on the models with uniform dependences. Based on the high-level refactoring tools, strategies and heuristics can be designed to help explore the design space. We propose a strategy that allows to find good trade-offs in the usage of storage and computation resources, and in the parallelism (both task and data parallelism) exploitation, strategy illustrated on an industrial radar application.

Les Dystrophies des Ceintures sont des maladies génétiques affectant les différents muscles du corps à des degrés de sévérité variables. Les facteurs à l’origine de ces différences d’atteinte musculaire ne sont pas identifiés.Les travaux de cette thèse visent à identifier des différences moléculaires existant dans des conditions normales entre des muscles présentant une différence d’atteinte dans des conditions de déficience génétique associée à un phénotype de Dystrophie des Ceintures. Nous basant sur l’hypothèse que les différences d’atteinte entre muscles seraient causées par des mécanismes de modification de l’expression de gènes protecteurs du muscle ou le sensibilisant à la dystrophie, nous avons exploré ces mécanismes par une approche globale en comparant la signature de différents muscles. Des analyses par séquençage haut-débit chez le Primate ont permis de mettre en évidence plusieurs gènes et éléments régulateurs dont l’expression est différente entre les muscles sensibles et les muscles résistants à la pathologie. Certaines de ces différences sont conservées dans le modèle murin. Nous avons ensuite exploré par quels mécanismes les éléments régulateurs identifiés pourraient intervenir dans la sélectivité d’atteinte. Les résultats de cette thèse permettent d’approfondir la compréhension des mécanismes physiopathologiques des Dystrophies des Ceintures. Ils pourront également servir de base à la mise en place de nouveaux traitements pour ce groupe de maladies. / Limb Girdle Muscular Dystrophies are a group of genetic diseases affecting the muscles of the body with different degrees of severity. The factors behind these differences of impairment have not been identified.The objective of this thesis work is to identify the molecular differences existing in normal condition between muscles known to show a difference of impairment in case of genetic deficiencies asssociated with Limb Girdle Muscular Dystrophy. We based our work on the assumption that the differences of impairment between muscles would be caused by mechanisms leading to modifications of the expression of protective or sensitizer genes in the muscle. Therefore, we explored these mechanisms through a global approach. Analyses by high-throughput sequencing in Primate muscles allowed the identification of several genes and regulatory elements whose expression differs between the sensitive and the resistant muscles. These genes interact in a common network of interactions, which could be targeted for therapeutic purpose. Some of these differences were shown to be conserved in the mouse. We then explored the mechanisms by which the identified regulatory elements may be involved in selectivity of impairment. The results of this thesis provide a deeper understanding of the pathophysiological mechanisms of Limb Girdle Muscular Dystrophies. They will also pave the way for the development of new treatments for this group of diseases.

Current preclinical models used to evaluate novel therapies for improved healing include both in vitro and in vivo methods. However, ethical concerns related to the use of animals as well as the poor physiological translation between animal and human skin wound healing designate in vitro models as a highly relevant and promising platforms for healing investigation. While current in vitro 3D skin models recapitulate a mature tissue with healing properties, they still represent a simplification of the in vivo conditions, where for example the inflammatory response originating after wound formation involves the contribution of immune cells. Macrophages are among the main contributors to the inflammatory response and regulate its course thanks to their plasticity. Therefore, their implementation into in vitro skin could greatly increase the physiological relevance of the models. As no full-thickness immunocompetent skin model containing macrophages has been reported so far, the parameters necessary for a successful triple co-culture of fibroblasts, keratinocytes and macrophages were here investigated. At first, cell source and culture timed but also an implementation strategy for macrophages were deter-mined. The implementation of macrophages into the skin model focused on the minimization of the culture time to preserve immune cell viability and phenotype, as the environment has a major influence on cell polarization and cytokine production. To this end, incorporation of macrophages in 3D gels prior to the combination with skin models was selected to better mimic the in vivo environment. Em-bedded in collagen hydrogels, macrophages displayed a homogeneous cell distribution within the gel, preserving cell viability, their ability to respond to stimuli and their capability to migrate through the matrix, which are all needed during the involvement of macrophages in the inflammatory response. Once established how to introduce macrophages into skin models, different culture media were evaluated for their effects on primary fibroblasts, keratinocytes and macrophages, to identify a suitable medium composition for the culture of immunocompetent skin. The present work confirmed that each cell type requires a different supplement combination for maintaining functional features and showed for the first time that media that promote and maintain a mature skin structure have negative effects on primary macrophages. Skin differentiation media negatively affected macrophages in terms of viability, morphology, ability to respond to pro- and anti-inflammatory stimuli and to migrate through a collagen gel. The combination of wounded skin equivalents and macrophage-containing gels con-firmed that culture medium inhibits macrophage participation in the inflammatory response that oc-curs after wounding. The described macrophage inclusion method for immunocompetent skin creation is a promising approach for generating more relevant skin models. Further optimization of the co-cul-ture medium will potentially allow mimicking a physiological inflammatory response, enabling to eval-uate the effects novel drugs designed for improved healing on improved in vitro models. / Aktuelle präklinische Modelle zur Bewertung neuartiger Therapien für eine verbesserte Heilung um- fassen sowohl in vitro als auch in vivo Methoden. Ethische Bedenken im Zusammenhang mit der Ver- wendung von Tieren sowie die schlechte physiologische Übersetzung zwischen tierischer und mensch- licher Hautwundheilung bezeichnen In-vitro-Modelle jedoch als hochrelevante und vielversprechende Plattformen für die Heilungsforschung. Während die aktuellen in vitro 3D-Hautmodelle ein reifes Ge- webe mit heilenden Eigenschaften rekapitulieren, stellen sie dennoch eine Vereinfachung der in vivo- Bedingungen dar, bei denen beispielsweise die nach der Wundbildung entstehende Entzündungsreak- tion den Beitrag von Immunzellen beinhaltet. Makrophagen gehören zu den Hauptverursachern der Entzündungsreaktion und regulieren ihren Verlauf durch ihre Plastizität. Daher könnte ihre Implemen- tierung in die in vitro Haut die physiologische Relevanz der Modelle deutlich erhöhen. Da bisher kein volldickes, immunkompetentes Hautmodell mit Makrophagen berichtet wurde, wurden hier die für eine erfolgreiche Dreifach-Cokultur von Fibroblasten, Keratinozyten und Makrophagen notwendigen Parameter untersucht. Zuerst wurden die Zellquelle und die Kultur zeitlich festgelegt, aber auch eine Implementierungsstrategie für Makrophagen festgelegt. Die Implementierung von Makrophagen in das Hautmodell konzentrierte sich auf die Minimierung der Kultivierungszeit, um die Lebensfähigkeit und den Phänotyp der Immunzellen zu erhalten, da die Umgebung einen großen Einfluss auf die Zell- polarisation und Zytokinproduktion hat. Zu diesem Zweck wurde die Integration von Makrophagen in 3D-Gelen vor der Kombination mit Hautmodellen ausgewählt, um die in vivo-Umgebung besser nach- ahmen zu können. Eingebettet in Kollagenhydrogele zeigten Makrophagen eine homogene Zellvertei- lung im Gel, die die Zelllebensfähigkeit bewahrt, auf Reize reagiert und durch die Matrix wandert, die alle bei der Beteiligung von Makrophagen an der Entzündungsreaktion benötigt werden. Nachdem festgestellt worden war, wie Makrophagen in Hautmodelle eingeführt werden können, wurden ver- schiedene Kulturmedien hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf Primärfibroblasten, Keratinozyten und Makrophagen untersucht, um eine geeignete Medienzusammensetzung für die Kultur immunkompe- tenter Haut zu identifizieren. Die vorliegende Arbeit bestätigte, dass jeder Zelltyp eine andere Supple- mentkombination zur Aufrechterhaltung der Funktionsmerkmale benötigt und zeigte erstmals, dass Medien, die eine reife Hautstruktur fördern und aufrechterhalten, negative Auswirkungen auf die pri- mären Makrophagen haben. Hautdifferenzierungsmedien wirkten sich negativ auf die Makrophagen in Bezug auf Lebensfähigkeit, Morphologie, Fähigkeit, auf pro- und antiinflammatorische Reize zu rea- gieren und durch ein Kollagengel zu wandern aus. Die Kombination aus verwundeten Hautäquivalen- ten und makrophagenhaltigen Gelen bestätigte, dass das Kulturmedium die Teilnahme der Makro- phage an der Entzündungsreaktion, die nach der Wunde auftritt, hemmt. Die beschriebene Makrophagen-Einschlussmethode zur immunkompetenten Hautbildung ist ein vielversprechender An- satz zur Generierung relevanterer Hautmodelle. Eine weitere Optimierung des Co-Kulturmediums wird es möglicherweise ermöglichen, eine physiologische Entzündungsreaktion nachzuahmen und die Aus- wirkungen neuartiger Medikamente zur verbesserten Heilung auf verbesserte In-vitro-Modelle zu be- werten.

Thèse--Paris. / "Bibliography": p. [751]-760.

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Les viroïdes sont des agents pathogènes responsables de maladies affectant les plantes telles que l'avocatier, le pêcher, la tomate, la pomme dé terre, etc. Parce qu'ils dégradent la qualité des fruits et des légumes qu'ils infectent, les viroïdes sont la cause de la perte d'environ 50 % de la production mondiale des cultures touchées. La compréhension des mécanismes couvrant l'infection aux viroïdes constitue un enjeu économique majeur visant l'amélioration de la productivité, dans l'exploitation de ces plantes. Cette étude aborde l'analyse des processus liés à l'infection aux viroïdes par la découverte de nouveaux aspects caractérisant la variabilité génétique du viroïde de la mosaïque latente du pêcher (PLMVd). Elle décrit la dynamique des populations de PLMVd. La grande variabilité de PLMVd, expliquée par un fort taux de mutations, implique la génération de séquences diverses et variées, prenant la forme de nuages. Notre approche pour comprendre cette variabilité génétique de PLMVd consiste à infecter un pêcher à partir d'une seule séquence de PLMVd, puis à en extraire les séquences et analyser leurs caractéristiques intrinsèques par une nouvelle méthode bio-informatique. À notre connaissance, notre étude, à ce jour, est la première à utiliser les récentes techniques de séquençage à haut débit, à des fins d'analyses des viroïdes. La structure relativement simple des viroïdes, brin d'ARN circulaire d'environ 240 à 400 nucléotides, leur confère l'avantage de pouvoir être séquencé dans leur longueur totale par le séquençage à haut débit. Ce dernier couvre de grands volumes de données biologiques, ce qui convient pour séquencer les nuages de séquences qu'on peut retrouver au sein de la population de PLMVd. En bio-informatique, il existe de nombreux algorithmes permettant de comparer des séquences pour en extraire de l'information. L'un des défis majeurs de ces algorithmes est la prise en charge efficace et rapide de quantité de données en constante croissance. Dans le cadre de notre étude, le volume de séquences généré par PLMVd rend impraticable l'application des algorithmes d'alignement pour comparer les séquences et en estimer leurs similarités. D'autres algorithmes tels que ceux basés sur les N-grammes impliquent une perte partielle de l'information contenue dans les séquences. Nous avons donc utilisé une mesure de similarité basée sur le modèle de probabilité conditionnelle (CPD) qui nous permet d'une part, de conserver l'information sous forme de patrons (sous-séquences) contenus dans les séquences, et d'autre part, d'éviter l'alignement de séquences tout en comparant directement chaque séquence avec un ensemble de séquences. Le modèle CPD est intégré dans un nouvel algorithme de segmentation pour les séquences catégoriques, appelé DHCS. Cette étude révèle de nouveaux aspects dans la variabilité génétique de PLMVd. En effet, elle nous a permis d'une part d'extraire des familles de séquences caractérisées par des mutations spécifiques, puis d'autre part, de représenter la distribution de ces mutations dans une arborescence. Par la suite, elle a favorisé l'observation de mutations localisées dans le noyau d'un motif particulier, nommé le ribozyme en tête de marteau des séquences, servant à l'amélioration de l'adaptation de PLMVd. Celui-ci est effectivement sujet à mutations parce que la séquence inoculée au pêcher après 6 mois d'infections n'a pas été retrouvée et que le nombre de mutations enregistrées varie de 2 à 51. Des deux librairies obtenues, nous avons répertorié 1125 et 1061 séquences pour un total de 2186 nouvelles séquences de PLMVd. Seules 300 séquences étaient connues à ce jour. Nous avons observé que les séquences possèdent, selon la librairie, en moyenne 4.6 et 6.3 mutations par rapport à la séquence inoculée. Certaines d'entre elles ont jusqu'à 20 % de dissimilarité par rapport à la séquence inoculée, ce qui est considérable. Grâce à DHCS, les différentes séquences ont pu être groupées en familles, au nombre de 7 et 8 selon la librairie.

Les langages de haut-niveau supportent des opérations réflectives qui permettent à l’environnement d’exécution d’un langage d’inspecter et de changer son propre état et sa propre exécution. Ces langages de haut-niveau s’exécutent normalement sur une machine virtuelle (VM) qui ajoute une couche d’abstraction au-dessus du matériel. À cause de cette séparation, peu d’opérations réflectives sont disponibles pour inspecter et modifier la VM. Plusieurs VMs expérimentales offrent de telles opérations réflectives en proposant un modèle unifié qui ne distingue pas la couche VM de la couche langage. Dans cette thèse, nous suivons une approche similaire qui propose un environnement d’exécution unifié et auto-décrit. Nous nous intéressons à une solution minimale. Au lieu de dépendre de modifications d’une VM, nous générons dynamiquement du code natif depuis la couche langage. Nous présentons Benzo, un framework pour la génération dynamique de code natif. Benzo fournit une interface générique et de bas-niveau pour accéder aux fonctionnalités fondamentales de la VM. Grâce à Benzo, nous analysons plusieurs applications qui nécessitent un accès direct à la VMM. Nous montrons comment Benzo peut être utilisé pour implémenter une librairie de Foreign Function Interfaces, permettant de faciliter l’accès aux fonctionnalités bas-niveau de la VM. Pour évaluer les limitations de Benzo, nous visons deux autres applications: la génération dynamique de primitive et un compilateur JIT (Just-In-Time). Ces deux applications doivent changer le comportement de la VM. Pour cela, elles ont besoin d’une interaction poussée avec la VM. / High-level languages implement reflection which allows a language runtime to inspect and alter its own execution and state. These high-level languages typically run on top of virtual machines (VMs) which have been built to create an abstraction layer over hardware. Due to the isolating nature of the VM, reflection is generally limited to the language-side. Several research VMs overcome this limitation and provide a unified model where there is no more a clear distinction between language-side and VM-side. In such a language runtime it is possible to reflectively modify VM components from language-side as they reside on the same abstraction layer. In this dissertation we follow the same global direction towards a unified language-runtime and self-aware VM. However, instead of looking for a holistic solution we focus on a minimal approach. Instead of using a custom tailored language runtime we use dynamic native code activation from language-side on top of an existing VM. We first present Benzo our framework for dynamic native code activation. Benzo provides a generic but low-level interface to the VM internals. Based on this framework we then evaluate several applications that typically require direct VM support. We show first how Benzo is used to build an efficient Foreign Function Interface, allowing for a more structured access to VM internal functions. To evaluate the limitations of Benzo we target two more applications: dynamic primitives and a language-side JIT compiler. Both of them require a tight interaction with the underlying VM.

Durch Methoden des Tissue Engineerings hergestellte dreidimensionale Hautäquivalente bilden die native humane Haut hinsichtlich ihrer histologischen Architektur, zellulären Zusammensetzung und metabolischen Aktivität ab. Diese Gewebe eignen sich daher als zellbasierte Wundauflagen für großflächige Hautdefekte oder als In-vitro-Testsysteme für den Ersatz von Tierversuchen. Bei bisherigen Hautäquivalenten fehlt jedoch ein funktionelles Blutgefäßsystem. Wird solch ein Gewebe als Implantat eingesetzt, führt das Fehlen von Blutgefäßen zu einer unzureichenden Versorgung mit Nährstoffen und zur Nekrose. Neben dieser klinischen Limitation ist auch das Anwendungsspektrum als In-vitro-Testsystem begrenzt. Bei nicht vaskularisierten Hautmodellen kann eine transdermale Penetration von Substanzen nicht akkurat abgeschätzt werden, da die zusätzliche Barriere, welche die gefäßauskleidenden Endothelzellen bilden, nicht enthalten ist. In Studien zur Integration eines Gefäßsystems in Hautäquivalente konnte bislang lediglich gezeigt werden, dass sich Endothelzellen zu gefäßartigen Strukturen zusammenlagern. Die Bildung von funktionellen perfundierbaren Gefäßen in einem in vitro generierten Hautäquivalent ist bisher jedoch noch nicht belegt. Entsprechend ist eine direkte Anastomose mit dem Blutkreislauf eines Patienten bei einem klinischen Einsatz als Hautimplantat nicht möglich. Bei einer Anwendung in In-vitro-Studien ist zudem das Gefäßsystem experimentell nicht zugänglich. In der vorliegenden Arbeit kann durch die Kombination einer biologischen, vaskularisierten Trägerstruktur (BioVaSc) mit einem neu entwickelten Bioreaktorsystems, ein Hautäquivalent mit einem perfundierbaren Gefäßsystem hergestellt werden. Die Generierung dieser sogenannten SkinVaSc erfolgt über die Besiedlung der BioVaSc mit humanen Keratinozyten (hEK) und Fibroblasten. Parallel dazu werden die eingebetteten Gefäßstrukturen der BioVaSc mit humanen mikrovaskulären Endothelzellen (hDMEC) rebesiedelt. Durch eine Anastomose zwischen den Gefäßen der BioVaSc und dem Bioreaktorsystem ist eine Perfusion mit physiologisch, gepulsten Drücken zwischen 80 und 120 mmHG möglich. Optimale Kulturbedingungen für die Haut- zellen können ferner durch zwei Kulturmodi generiert werden. Zur optimalen Versorgung der hEK innerhalb einer Proliferationsphase, die sich an die Zellaussaat anschließt, erfolgt eine kontinuierliche Versorgung der Oberfläche der SkinVaSc mit Medium. Der zweite Modus stimuliert die Differenzierung der hEK durch eine Kultivierung des Modells an der Grenzfläche zwischen Luft und Medium. Nach einer vierzehntägigen Kultivierung der SkinVaSc an der Luft Medium Grenzfläche lässt sich die Bildung einer hautspezifischen histologischen Architektur durch Hämalaun/Eosin und immunhistologische Färbungen belegen. Eine natürlich differenzierte Epidermis wird durch eine Basalmembran, die Kollagen Typ IV und Laminin 5 enthält von einen dermalen Teil getrennt. Die Dermale-Epidermale-Verbindung erscheint durch die Mikrostrukturierung der BioVaSc wellenförmig. Damit bildet die SkinVaSc die papillare Struktur der nativen humanen Haut ab. Innerhalb des dermalen Anteils können zudem Gefäßstrukturen ausgemacht werden. Die Innenseite der Gefäße sind durch eine Schicht aus hDMEC ausgekleidet, die endothelzellspe- zifische Oberflächenmarker wie "platelet endothelial cell adhesion molecule 1“ und "von Willebrand Faktor“ aufweisen. Eine zerstörungsfreie Überwachung der SkinVaSc hinsichtlich der epidermalen Differenzierung ist durch eine integrierte Sensortechnologie auf Basis der Impedanz-spektroskopie möglich. Dabei erlaubt ein entwickeltes mathematisches Modell die Extraktion von biologisch relevanten Informationen aus Impedanzspektren in einem Frequenzbereich zwischen 1 Hz und 100 kHz. Innerhalb dieser Studien ließ sich zeigen, dass die epidermale Differenzierung zu einer signifikanten Steigerung des ohmschen Widerstandes von 245,3 Ohm*cm2 zu 1108,1 Ohm*cm2 führt. Gleichzeitig sinkt die zelluläre Kapazität von 131,5µF/cm2 auf 5,4µF/cm2 ab. Durch diese Parameter ist es möglich die epidermale Barriere zerstörungsfrei über die Kultivierungszeit zu überwachen. Das Gefäßsystem der SkinVaSc ermöglicht es mehr dermatologische Fragestellungen in vitro zu untersuchen und damit Tierversuche zu ersetzen. Zudem kann auf Basis der SkinVaSc ein vaskularisiertes Hautimplantat entwickelt werden, das es ermöglicht tiefe Hautverletzungen zu behandeln. / Tissue engineered three-dimensional skin equivalents can mimic the key anatomical, metabolic and cellular aspects of the human skin and thus can be employed as wound coverage for large skin defects or as in vitro test systems as an alternative to animal models. However, current skin equivalents lack a functional vasculature. Hence, their possible applications are limited in both fields. In a clinical application, the absence of a vasculature can lead to an insufficient supply of nutrients, which is a major reason for the failure of skin grafts. Moreover, without a vascular system, skin equivalents are not suitable to assess the transdermal penetration of substances accurately as the additional barrier of the endothelial cells is not present. Although there are approaches where endothelial cells are seeded into the dermal part of full thickness skin equivalents, which yield alignment of endothelial cells to vessel like structures, no functional perfusable vasculature is formed in vitro. Thus, no direct anastomosis of a skin graft with a patient’s blood flow is possible and the vasculature is not experimentally accessible in in vitro tests. Using a biological vascularized scaffold (BioVaSc) in combination with a custom developed bioreactor system, this thesis documents the in vitro generation of a vas- cularized skin equivalent with a perfused vascular network. The BioVaSc is based on a decellularized segment of a porcine jejunum and consists mainly of a collagen type III and I scaffold, in which the structure of the former vascular network is still embedded. For the formation of a vascularized skin equivalent (termed ‘Skin- VaSc’ in this thesis), the BioVaSc is initially constructed with human fibroblasts and keratinocytes. Following this, the embedded vascular structures in the BioVaSc are seeded with human micro vascular endothelial cells (hDMEC). This hDMEC vasculature in the BioVaSc is then connected to an outer fluidic system, which is provided by a developed bioreactor system. The fluidic system generates a physio- logical medium flow into the BioVaSc with a pulsatile pressure profile between 80 and 120 mmHg and can culture the SkinVaSc both under submersed conditions and at the air-liquid-interface. After culturing the SkinVaSc at the air-liquid interface for 14 days, histological hemalaun-eosin and immunohistological staining revealed specific histological architecture representative of the human dermis in vivo. A naturally differentiated epidermal layer and a dermal equivalent are separated by a basement membrane with components such as collagen type IV and laminin 5. Due to the villi structure of the BioVaSc, the dermal-epidermal-junction exhibits a papillary like architecture as seen in human skin in vivo. Additionally, hDMEC are detectable inside the per- fused vasculature and exhibit endothelial cell specific surface markers such as von Willebrand Factor (vWF) and platelet endothelial cell adhesion molecule 1. To monitor the formation of skin tissue inside the bioreactor, a non-destructive sen- sor technology based on impedance spectroscopy was established. A derived algorithm allows one to extract biologically relevant information from impedance spectra between 1 Hz and 100 kHz. Employing this algorithm, a drop from 131.5µF/cm2 to 5.4To monitor the formation of skin tissue inside the bioreactor, a non-destructive sensor technology based on impedance spectroscopy was established. A derived algo rithm allows one to extract biologically relevant information from impedance spectra between 1 Hz and 100 kHz. Employing this algorithm, a drop from 131.5µF/cm2 to 5.4µF/cm2 of the capacity and an increase from 245.3 Ohm*cm2 to 1108.1 Ohm*cm2 of the resistance was detectable from day 1 to day 12 of the culture at the air-liquid-interface. These changes could be correlated to the differentiation of the keratinocytes and the formation of a corneous layer. Thus, this method can be used to assess the epidermal differentiation non-invasively. Due to the integrated vasculature the SkinVaSc enables one to investigate additional dermatological questions in vitro and thus to replace animal experiments. Moreover, the SkinVaSc has enormous potential to be used as a vascularized skin graft for the treatment of deep skin wounds. µF/cm2 of the capacity and an increase from 245.3 Ohm*cm2 to 1108.1 Ohm*cm2 of the resistance was detectable from day 1 to day 12 of the culture at the air-liquid- interface. These changes could be correlated to the differentiation of the keratinocy- tes and the formation of a corneous layer. Thus, this method can be used to assess the epidermal differentiation non-invasively. Due to the integrated vasculature the SkinVaSc enables one to investigate additional dermatological questions in vitro and thus to replace animal experiments. Moreover, the SkinVaSc has enormous potential to be used as a vascularized skin graft for the treatment of deep skin wounds.

Ce travail de thèse avait pour objectif d'explorer les spécificités cognitives des enfants à haut potentiel intellectuel (EHPI). Ces enfants présentent habituellement un Quotient Intellectuel (QI) élevé, estimé à partir de tests standardisés comme le Wechsler Intelligence Scales for Children (WISC). Ce type d'évaluation est souvent coûteux en temps. Premièrement, nous sommes alors intéressés à l'élaboration et à la sélection de formes abrégées du WISC ayant les meilleures qualités psychométriques ainsi que les meilleures probabilités d'identifier les EHPI. Ces formes abrégées offrent la possibilité aux praticiens et aux chercheurs de réaliser des évaluations approfondies afin d'identifier les caractéristiques socioémotionnelles et cognitives de ces enfants à besoins particuliers, afin de leur proposer des programmes éducatifs spéciaux. Parmi les différentes aptitudes cognitives, les capacités attentionnelles et de mémoire de travail (MDT) ont particulièrement retenu notre attention à cause de leurs liens privilégiés avec les capacités intellectuelles, les capacités d'apprentissage ou encore les performances scolaires. Deuxièmement, nous avons montré que le rythme développemental des réseaux attentionnels des EHPI ne se différenciait pas de celui de leurs pairs. Toutefois, les EHPI présentaient une meilleure capacité de contrôle exécutif que leurs pairs.Troisièmement, nous avons présenté l'utilité d'une épreuve adaptative de la MDT dans les études développementales. À partir de cette épreuve originale de MDT, nous avons confirmé que les EHPI présentent de meilleures performances en MDT que leurs pairs. Nos résultats ont également montré que leur rapidité à traiter la phase interférente de cette tâche semble être importante dans le fonctionnement de leur MDT. Ce travail de thèse a permis de confirmer et d'approfondir nos connaissances sur les caractéristiques cognitives des EHPI. Dans une perspective développementale et éducative, l'identification des forces et des limites de leurs caractéristiques cognitives semble fondamentale dans la prise en compte de leurs besoins éducatifs particuliers / The aim of this research was to explore the cognitive specificities of intellectually gifted children (IGC). These children usually have a high Intellectual Quotient (IQ), estimated from standardized tests such as the Wechsler Intelligence Scales for Children (WISC). This type of evaluation is often time-consuming. Firstly, we focused on the elaboration and selection of short forms of WISC with the best psychometric qualities and the best probabilities of identifying IGC. These short forms offer the opportunity of practitioners and researchers to conduct in-depth assessments to identifying the socio-emotional and cognitive characteristics of these children with special needs, in order to offer them special educational programs. Among the various cognitive aptitudes, attention and working memory capacities (WMC) have been investigated in IGC. These cognitive aptitudes are closely linked with intellectual capacities, learning capacities or even academic performance. Secondly, we have shown that the gradient of attentional networks development in IGC was not different from that of their peers. However, IGC had a higher executive control than that of their peers. Thirdly, a study has shown the utility of a WMC task with an adaptive procedure in developmental studies. Based on this original WMC task, another study has confirmed that IGC perform better in WMC than their peers. Their speed to process the interfering phase seems to involve in their high WMC. This doctoral thesis has confirmed and broaden our knowledge about the cognitive characteristics of IGC. In developmental and educational perspective, the strengths and limitations of cognitive characteristics have strong impact on the identification of their particular educational needs