Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Afin d'étudier la diffusion et la libération de molécules de tailles inférieures dans un gel polymère, les coefficients d'auto-diffusion d'une série de polymères en étoile avec un noyau d'acide cholique et quatre branches de poly(éthylène glycol) (PEG) ont été déterminés par spectroscopie RMN à gradient de champ pulsé dans des solutions aqueuses et des gels de poly(alcool vinylique). Les coefficients de diffusion obtenus ont été comparés avec ceux des PEGs linéaires et dendritiques pour étudier l'effet de l'architecture des polymères. Les polymères en étoile amphiphiles ont des profils de diffusion en fonction de la concentration similaires à leurs homologues linéaires dans le régime dilué. Ils diffusent plus lentement dans le régime semi-dilué en raison de leur noyau hydrophobe. Leurs conformations en solution ont été étudiées par des mesures de temps de relaxation spin-réseau T1 du noyau et des branches. L'imagerie RMN a été utilisée pour étudier le gonflement des comprimés polymères et la diffusion dans la matrice polymère. Les comprimés étaient constitués d'amidon à haute teneur en amylose et chargés avec de l'acétaminophène (de 10 à 40% en poids). Le gonflement des comprimés, ainsi que l'absorption et la diffusion de l'eau, augmentent avec la teneur en médicament, tandis que le pourcentage de libération du médicament est similaire pour tous les comprimés. Le gonflement in vitro des comprimés d'un complexe polyélectrolyte à base d'amidon carboxyméthylé et de chitosane a également été étudié par imagerie RMN. Ces comprimés sont sensibles au pH : ils gonflent beaucoup plus dans les milieux acides que dans les milieux neutres en raison de la dissociation des deux composants et de la protonation des chaînes du chitosane. La comparaison des résultats avec ceux d'amidon à haute teneur en amylose indique que les deux matrices ont des gonflements et des profils de libération du médicament semblables dans les milieux neutres, alors que les comprimés complexes gonflent plus dans les milieux acides en raison de la dissociation du chitosane et de l'amidon. / In an effort to study the diffusion and release of small molecules in a polymeric system, the self-diffusion coefficients of a series of star polymers with a cholic acid core bearing four poly(ethylene glycol) (PEG) arms in aqueous solutions and gels of poly(vinyl alcohol) were determined by pulsed gradient spin-echo NMR techniques. The results have been compared with those of linear and dendritic PEGs to elucidate the effect of the architecture of the polymers. The amphiphilic star polymers show similar concentration-dependent diffusion behaviors in the dilute regime to their linear homologues. They diffuse more slowly in the semi-dilute regime than the linear PEGs due to the presence of the hydrophobic core. The conformation of the star polymers in the solutions was studied by measuring the T1 values of the core and the arms of the diffusants. NMR imaging was used to study the swelling of polymeric tablets and diffusion in the polymer matrix. The tablets investigated were made of cross-linked high amylose starch (CHAS) and loaded with acetaminophen (10, 20 and 40 wt%). The swelling, water uptake and diffusion in the CHAS network are faster at higher drug loading levels, while the drug release rates are similar among all the tablets. The in vitro swelling of the tablets made of a polyelectrolyte complex based on chitosan and carboxymethylated starch has also been studied by NMR imaging. These tablets showed pH-sensitive behavior. They swelled much more in acidic media than in neutral media due to dissociation of the two components and the protonation of the amino groups in the chitosan residues. The comparison of the results with those obtained with the CHAS tablets indicates that the two matrices have similar swelling and drug release profile in neutral media, while the complex tablets showed a greater extent of swelling in acidic media due the dissociation of the chitosan from the complex.

Les amidons non modifiées et modifiés représentent un groupe d’excipients biodégradables et abondants particulièrement intéressant. Ils ont été largement utilisés en tant qu’excipients à des fins diverses dans des formulations de comprimés, tels que liants et/ou agents de délitement. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose atomisé (SD HASCA) a été récemment proposé comme un excipient hydrophile à libération prolongée innovant dans les formes posologiques orales solides. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose amorphe (HASCA) a d'abord été produit par l'éthérification de l'amidon de maïs à haute teneur en amylose avec le chloroacétate. HASCA a été par la suite séché par atomisation pour obtenir le SD HASCA. Ce nouvel excipient a montré des propriétés présentant certains avantages dans la production de formes galéniques à libération prolongée. Les comprimés matriciels produits à partir de SD HASCA sont peu coûteux, simples à formuler et faciles à produire par compression directe. Le principal objectif de cette recherche était de poursuivre le développement et l'optimisation des comprimés matriciels utilisant SD HASCA comme excipient pour des formulations orales à libération prolongée. A cet effet, des tests de dissolution simulant les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal les plus pertinentes, en tenant compte de la nature du polymère à l’étude, ont été utilisés pour évaluer les caractéristiques à libération prolongée et démontrer la performance des formulations SD HASCA. Une étude clinique exploratoire a également été réalisée pour évaluer les propriétés de libération prolongée de cette nouvelle forme galénique dans le tractus gastro-intestinal. Le premier article présenté dans cette thèse a évalué les propriétés de libération prolongée et l'intégrité physique de formulations contenant un mélange comprimé de principe actif, de chlorure de sodium et de SD HASCA, dans des milieux de dissolution biologiquement pertinentes. L'influence de différentes valeurs de pH acide et de temps de séjour dans le milieu acide a été étudiée. Le profil de libération prolongée du principe actif à partir d'une formulation de SD HASCA optimisée n'a pas été significativement affecté ni par la valeur de pH acide ni par le temps de séjour dans le milieu acide. Ces résultats suggèrent une influence limitée de la variabilité intra et interindividuelle du pH gastrique sur la cinétique de libération à partir de matrices de SD HASCA. De plus, la formulation optimisée a gardé son intégrité pendant toute la durée des tests de dissolution. L’étude in vivo exploratoire a démontré une absorption prolongée du principe actif après administration orale des comprimés matriciels de SD HASCA et a montré que les comprimés ne se sont pas désintégrés en passant par l'estomac et qu’ils ont résisté à l’hydrolyse par les α-amylases dans l'intestin. Le deuxième article présente le développement de comprimés SD HASCA pour une administration orale une fois par jour et deux fois par jour contenant du chlorhydrate de tramadol (100 mg et 200 mg). Ces formulations à libération prolongée ont présenté des valeurs de dureté élevées sans nécessiter l'ajout de liants, ce qui facilite la production et la manipulation des comprimés au niveau industriel. La force de compression appliquée pour produire les comprimés n'a pas d'incidence significative sur les profils de libération du principe actif. Le temps de libération totale à partir de comprimés SD HASCA a augmenté de manière significative avec le poids du comprimé et peut, de ce fait, être utilisé pour moduler le temps de libération à partir de ces formulations. Lorsque les comprimés ont été exposés à un gradient de pH et à un milieu à 40% d'éthanol, un gel très rigide s’est formé progressivement sur leur surface amenant à la libération prolongée du principe actif. Ces propriétés ont indiqué que SD HASCA est un excipient robuste pour la production de formes galéniques orales à libération prolongée, pouvant réduire la probabilité d’une libération massive de principe actif et, en conséquence, des effets secondaires, même dans le cas de co-administration avec une forte dose d'alcool. Le troisième article a étudié l'effet de α-amylase sur la libération de principe actif à partir de comprimés SD HASCA contenant de l’acétaminophène et du chlorhydrate de tramadol qui ont été développés dans les premières étapes de cette recherche (Acetaminophen SR et Tramadol SR). La modélisation mathématique a montré qu'une augmentation de la concentration d’α-amylase a entraîné une augmentation de l'érosion de polymère par rapport à la diffusion de principe actif comme étant le principal mécanisme contrôlant la libération de principe actif, pour les deux formulations et les deux temps de résidence en milieu acide. Cependant, même si le mécanisme de libération peut être affecté, des concentrations d’α-amylase allant de 0 UI/L à 20000 UI/L n'ont pas eu d'incidence significative sur les profils de libération prolongée à partir de comprimés SD HASCA, indépendamment de la durée de séjour en milieu acide, le principe actif utilisé, la teneur en polymère et la différente composition de chaque formulation. Le travail présenté dans cette thèse démontre clairement l'utilité de SD HASCA en tant qu'un excipient à libération prolongée efficace. / Unmodified and modified starches represent a particularly interesting group of biodegradable and abundant excipients. They have been widely used as excipients for various purposes in tablet formulations, such as binders and/or disintegrants. Spray-dried high-amylose sodium carboxymethyl starch (SD HASCA) was recently proposed as an innovating hydrophilic excipient for sustained-release (SR) in solid oral dosage forms. Amorphous high-amylose sodium carboxymethyl starch (HASCA) was first produced by the etherification of high-amylose corn starch with chloroacetate. HASCA was then spray dried to obtain SD HASCA. This new excipient has shown advantageous and effective properties in the production of SR delivery systems. SR matrix tablets prepared from SD HASCA are inexpensive, simple to formulate and easy to produce by direct compression. The main objective of the present research was to continue the development and optimization of matrix tablets using SD HASCA as the retarding excipient in view of their ultimate application as sustained drug-release delivery systems for oral administration. For this purpose, dissolution tests simulating some of the most relevant physiological conditions of the gastrointestinal tract, taking into account the nature of the polymer under investigation, were employed to evaluate the drug-release characteristics and demonstrate the performance of SD HASCA SR formulations. An exploratory clinical study was also carried out to evaluate the SR properties of this new drug delivery system in the gastrointestinal tract. The first article presented in this thesis evaluated the drug-release characteristics and the physical integrity of formulations containing a compressed blend of drug, sodium chloride and SD HASCA in biorelevant media. The influence of different acidic pH values and residence times was investigated. The SR profile from an optimized SD HASCA formulation was not significantly affected by both the acidic pH value and the residence time in the acidic medium. These results suggest a limited influence of intra- and inter-subject variability of gastric pH on the release kinetics from SD HASCA matrices. In addition, the optimized formulation maintained its integrity throughout the duration of the dissolution tests. The exploratory in vivo study demonstrated extended drug absorption after oral administration of SD HASCA matrix tablets and that the matrix tablets did not disintegrate while passing through the stomach and resisted hydrolysis by α-amylase in the intestine. The second article reports the development of once-daily and twice-daily SD HASCA tablets containing tramadol hydrochloride (100 mg and 200 mg). These SR formulations presented high crushing strengths without requiring the addition of binders, which facilitates tablet processing and handling. The compression force (CF) applied to produce the tablets did not significantly affect the drug-release profiles. The total release time from SD HASCA tablets increased significantly in function of the tablet weight and can be used to modulate the total release time from theses formulations. When exposed to a pH gradient and to a 40% ethanol medium, a very rigid gel formed progressively on the surface of the tablets providing controlled drug-release properties. These properties indicated that SD HASCA is a robust excipient for oral, sustained drug-release, likely to minimize the possibility of dose dumping and consequent adverse effects, even when co-administered with high doses of alcohol. The third article investigated the effect of α-amylase on drug-release from previously developed SD HASCA tablets containing acetaminophen and tramadol hydrochloride (Acetaminophen SR and Tramadol SR). Mathematical modeling showed that an increase in α-amylase concentration resulted in an increase of polymer erosion over drug diffusion as the main mechanism controlling drug-release, for both formulations and both residence times in acidic medium. However, even if the mechanism of release was affected, α-amylase concentrations ranging from 0 IU/L to 20000 IU/L did not significantly affect the drug-release profiles from SD HASCA SR tablets, regardless of the residence time in acidic medium, the drug used, the polymer content and the different composition of each formulation. The work presented in this thesis clearly demonstrates the value of SD HASCA as an efficient SR excipient.

Afin d'étudier la diffusion et la libération de molécules de tailles inférieures dans un gel polymère, les coefficients d'auto-diffusion d'une série de polymères en étoile avec un noyau d'acide cholique et quatre branches de poly(éthylène glycol) (PEG) ont été déterminés par spectroscopie RMN à gradient de champ pulsé dans des solutions aqueuses et des gels de poly(alcool vinylique). Les coefficients de diffusion obtenus ont été comparés avec ceux des PEGs linéaires et dendritiques pour étudier l'effet de l'architecture des polymères. Les polymères en étoile amphiphiles ont des profils de diffusion en fonction de la concentration similaires à leurs homologues linéaires dans le régime dilué. Ils diffusent plus lentement dans le régime semi-dilué en raison de leur noyau hydrophobe. Leurs conformations en solution ont été étudiées par des mesures de temps de relaxation spin-réseau T1 du noyau et des branches. L'imagerie RMN a été utilisée pour étudier le gonflement des comprimés polymères et la diffusion dans la matrice polymère. Les comprimés étaient constitués d'amidon à haute teneur en amylose et chargés avec de l'acétaminophène (de 10 à 40% en poids). Le gonflement des comprimés, ainsi que l'absorption et la diffusion de l'eau, augmentent avec la teneur en médicament, tandis que le pourcentage de libération du médicament est similaire pour tous les comprimés. Le gonflement in vitro des comprimés d'un complexe polyélectrolyte à base d'amidon carboxyméthylé et de chitosane a également été étudié par imagerie RMN. Ces comprimés sont sensibles au pH : ils gonflent beaucoup plus dans les milieux acides que dans les milieux neutres en raison de la dissociation des deux composants et de la protonation des chaînes du chitosane. La comparaison des résultats avec ceux d'amidon à haute teneur en amylose indique que les deux matrices ont des gonflements et des profils de libération du médicament semblables dans les milieux neutres, alors que les comprimés complexes gonflent plus dans les milieux acides en raison de la dissociation du chitosane et de l'amidon. / In an effort to study the diffusion and release of small molecules in a polymeric system, the self-diffusion coefficients of a series of star polymers with a cholic acid core bearing four poly(ethylene glycol) (PEG) arms in aqueous solutions and gels of poly(vinyl alcohol) were determined by pulsed gradient spin-echo NMR techniques. The results have been compared with those of linear and dendritic PEGs to elucidate the effect of the architecture of the polymers. The amphiphilic star polymers show similar concentration-dependent diffusion behaviors in the dilute regime to their linear homologues. They diffuse more slowly in the semi-dilute regime than the linear PEGs due to the presence of the hydrophobic core. The conformation of the star polymers in the solutions was studied by measuring the T1 values of the core and the arms of the diffusants. NMR imaging was used to study the swelling of polymeric tablets and diffusion in the polymer matrix. The tablets investigated were made of cross-linked high amylose starch (CHAS) and loaded with acetaminophen (10, 20 and 40 wt%). The swelling, water uptake and diffusion in the CHAS network are faster at higher drug loading levels, while the drug release rates are similar among all the tablets. The in vitro swelling of the tablets made of a polyelectrolyte complex based on chitosan and carboxymethylated starch has also been studied by NMR imaging. These tablets showed pH-sensitive behavior. They swelled much more in acidic media than in neutral media due to dissociation of the two components and the protonation of the amino groups in the chitosan residues. The comparison of the results with those obtained with the CHAS tablets indicates that the two matrices have similar swelling and drug release profile in neutral media, while the complex tablets showed a greater extent of swelling in acidic media due the dissociation of the chitosan from the complex.