Mes recherches s’inscrivent dans une problématique de remédiation des sols pollués par deshydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) avec comme modèle de polluant organiquepersistant le benzo[a]pyrène (BaP). La persistance de ce type de molécules dans les sols estprincipalement due à deux paramètres limitants : leur faible biodisponibilité en raison de leur faible solubilité aqueuse et la difficulté pour les microorganismes d’amorcer l’oxydation de molécules aussi stables. Notre approche a consisté en l’utilisation de polysaccharides à base d’amidon comme matrice permettant de stimuler la solubilisation du BaP et comme support à la réaction de Fenton (Fe²⁺ + H2O2 → Fe³⁺ + OH- + OH⁺) en tant que producteur d’un puissant oxydant : le radical hydroxyl OH⁺. Une étude théorique de modélisation moléculaire a permis de mettre en évidence dans lamolécule d’amidon des sites de fixation préférentiels aussi bien pour le BaP que pour le cation Fe ²⁺. Par la suite, l’étude expérimentale a eu pour objectif la synthèse chimique d’amidon modifié utilisantdeux types d’agent alkylant, des époxydes et des anhydrides d’acides carboxyliques. Après la caractérisation chimique de ces molécules par spectroscopie RMN et FTIR, les études de relation structure activité (par fluorescence, MEB et MEB-EDS) entre les amidons modifiés, le BaP et le cation Fe ²⁺ ont permis le criblage d’une vingtaine de molécules d’amidons modifiés et la sélection des amidons modifiés les plus solubles et les plus efficaces dans la solubilisation du BaP. Par exemple, la molécules d’amidon (P17) bialkylé par un époxyde à trois carbones et un anhydride à onze carbones présente une solubilité aqueuse de 4,41 g/l (amidon natif 0,4 g/l) et une capacité à stimuler la solubilité du BaP d’un facteur 20. La dernière étape de mon travail de thèse aborde, in vitro, les applications potentielles des amidons modifiés pour la dégradation du BaP. Les essais réalisés avec la réaction de Fenton nous ont suggéré une hypothèse originale dans laquelle il semblerait que la matrice polysaccharique produirait des radicaux carbohydrates possédant un temps de demi-vie largement supérieur comparé à celui de l’hydroxyl radical leur conférant une meilleure capacité à atteindre et à oxyder le BaP. Les premiers essais couplant l’oxydation chimique et les potentialités de dégradation par des champignons saprotrophes doivent être encore optimisés afin d’utiliser tout le potentiel de la biodiversité des champignons. / My researchs concern remediation of polluted soil by polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH) with the benzo[a]pyrene (BaP) as a model of persistent organic pollutant. The persistence of these molecules into soil is mainly due to both limiting parameters: their weak biodisponibility due to their low aqueous solubility and the difficulty for microorganisms of starting the oxidation of such stable molecules. Our approach consisted in the use of polysaccharides like starch matrix for stimulating the solubilization of BaP and allowing on such support the Fenton reaction (Fe²⁺+H2O2 → Fe ³⁺+ OH -+ OH ⁺) as a producer of high oxidant i.e. the hydroxyl radicals OH ⁺. A theoretical computer modelling study conducted on potato starch permits to identify the preferential sites for BaP and iron complexation. Thereafter, the experimental study aimed the chemical modification of starch using two types of alkylated agents i.e. epoxides and anhydrides of carboxylic acids. After the chemical characterization of these molecules by NMR and FTIR spectroscopy, the structure activity relationship between the modified starches, BaP and Fe2+ (as studied by fluorescence, SEM and SEM-EDS) allowed the screening of modified starches and the selection of the most soluble starches and the most effective one in BaP solubilization. For example, the molecule of starch (P17) bi-alkyl substituted by an epoxy group with three carbons and an anhydride with eleven carbons has an aqueous solubility of 4,41 g/L (native starch 0,4 g/L) and a capacity to stimulate the BaP solubility by a 20-factor. The last step of this work approaches, in vitro, the potential application of the modified starch for BaP degradation. The tests carried out with Fenton reaction suggested an original hypothesis based on the production of carbohydrate radicals having a higher half-life time compared with that of the hydroxyl radical itself, conferring them a better capacity to reach and to oxidize BaP. The first tests coupling chemical oxidation and the potentialities of fungal degradation must be still optimized in order to use all the potential biodiversity of fungi. / Cercetările acestei teze se înscriu în cadrul unei probleme de remediere a solurilor poluate cu hidrocarburi aromatice policiclice (HAP),având ca model de poluare benzo [a] pirenul (BaP). Persistenţa acestor moleculelor, de acest tip, în soluri este dată în principal de doi parametri limitanţi: biosponibilitatea lor scăzută, datorită solubilităţii apoase scăzute, şi dificultatea, pentru microorganisme de a oxida aceste molecule stabile. Abordarea nostră constă în utilizarea polizaharidelor, având ca suport amidonul: ca matrice permanentă de stimulare a solubilităţii BaPului şi ca suport în reacţia Fenton (Fe²⁺+H2O2 → Fe ³⁺+ OH -+ OH ⁺) producătoare de un oxidant foarte puternic precum radicalul hidroxil OH ⁺. Un studiu teoretic de modelare moleculară a permis punerea în evidenţă în molecula de amidon a unor site-uri de fixare preferenţiale atât pentru BaP cât şi pentru cationul Fe²⁺. Apoi, un studiu experimantal a avut ca obiectiv sinteza chimică a amidonului modificat utilizând două tipuri de agenţi de alchilare: epoxizii şi anhidridele acizilor carboxilici. După caracterizarea chimică a acestor molecule prin spectroscopie RMN şi FTIR, studiile de relaţie structură-activitate (prin fluorescenţă, MEB şi MEB-EDS) între amidonurile modificate, BaP şi cationul Fe²⁺ au permis verificarea a douăzeci de molecule de amidon modificate şi selecţionarea amidonurilor modificate cele mai solubile şi mai eficace în solubilizarea BaPului. De exemplu, molecula de amidon (P17) bialchilată printr-un epoxid cu trei atomi de carbon şi o anhidridă cu unusprezece carboni, prezintă o solubilitate apoasă de 4,41 g/L (faţă de amidonul nativ 0,4 g/L) şi o capacitate de stimulare a solubilităţii BaP de un factor 20. Ultima etapă a acestei teze de doctorat abordează, in vitro, aplicaţiile potenţiale ale amidonurilor modificate pentru degradarea BaPului. Încercările realizate cu reacţia Fenton ne sugerează o ipoteză originală în care se pare că matricea polizaharidică produce radicali carbohidraţi posedând un timp de viaţă superior, comparativ cu cel al radicalului hidroxil, conferind o mai bună capacitate de captare şi oxidare a BaPului. Primele încercări cuplând oxidarea chimică şi potenţialitatea de degradare prin fungi saprotrofi mai trebuie încă optimizată pentru utilizarea întregului potenţial de biodiversitate a fungilor.

Les amidons non modifiées et modifiés représentent un groupe d’excipients biodégradables et abondants particulièrement intéressant. Ils ont été largement utilisés en tant qu’excipients à des fins diverses dans des formulations de comprimés, tels que liants et/ou agents de délitement. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose atomisé (SD HASCA) a été récemment proposé comme un excipient hydrophile à libération prolongée innovant dans les formes posologiques orales solides. Le carboxyméthylamidon sodique à haute teneur en amylose amorphe (HASCA) a d'abord été produit par l'éthérification de l'amidon de maïs à haute teneur en amylose avec le chloroacétate. HASCA a été par la suite séché par atomisation pour obtenir le SD HASCA. Ce nouvel excipient a montré des propriétés présentant certains avantages dans la production de formes galéniques à libération prolongée. Les comprimés matriciels produits à partir de SD HASCA sont peu coûteux, simples à formuler et faciles à produire par compression directe. Le principal objectif de cette recherche était de poursuivre le développement et l'optimisation des comprimés matriciels utilisant SD HASCA comme excipient pour des formulations orales à libération prolongée. A cet effet, des tests de dissolution simulant les conditions physiologiques du tractus gastro-intestinal les plus pertinentes, en tenant compte de la nature du polymère à l’étude, ont été utilisés pour évaluer les caractéristiques à libération prolongée et démontrer la performance des formulations SD HASCA. Une étude clinique exploratoire a également été réalisée pour évaluer les propriétés de libération prolongée de cette nouvelle forme galénique dans le tractus gastro-intestinal. Le premier article présenté dans cette thèse a évalué les propriétés de libération prolongée et l'intégrité physique de formulations contenant un mélange comprimé de principe actif, de chlorure de sodium et de SD HASCA, dans des milieux de dissolution biologiquement pertinentes. L'influence de différentes valeurs de pH acide et de temps de séjour dans le milieu acide a été étudiée. Le profil de libération prolongée du principe actif à partir d'une formulation de SD HASCA optimisée n'a pas été significativement affecté ni par la valeur de pH acide ni par le temps de séjour dans le milieu acide. Ces résultats suggèrent une influence limitée de la variabilité intra et interindividuelle du pH gastrique sur la cinétique de libération à partir de matrices de SD HASCA. De plus, la formulation optimisée a gardé son intégrité pendant toute la durée des tests de dissolution. L’étude in vivo exploratoire a démontré une absorption prolongée du principe actif après administration orale des comprimés matriciels de SD HASCA et a montré que les comprimés ne se sont pas désintégrés en passant par l'estomac et qu’ils ont résisté à l’hydrolyse par les α-amylases dans l'intestin. Le deuxième article présente le développement de comprimés SD HASCA pour une administration orale une fois par jour et deux fois par jour contenant du chlorhydrate de tramadol (100 mg et 200 mg). Ces formulations à libération prolongée ont présenté des valeurs de dureté élevées sans nécessiter l'ajout de liants, ce qui facilite la production et la manipulation des comprimés au niveau industriel. La force de compression appliquée pour produire les comprimés n'a pas d'incidence significative sur les profils de libération du principe actif. Le temps de libération totale à partir de comprimés SD HASCA a augmenté de manière significative avec le poids du comprimé et peut, de ce fait, être utilisé pour moduler le temps de libération à partir de ces formulations. Lorsque les comprimés ont été exposés à un gradient de pH et à un milieu à 40% d'éthanol, un gel très rigide s’est formé progressivement sur leur surface amenant à la libération prolongée du principe actif. Ces propriétés ont indiqué que SD HASCA est un excipient robuste pour la production de formes galéniques orales à libération prolongée, pouvant réduire la probabilité d’une libération massive de principe actif et, en conséquence, des effets secondaires, même dans le cas de co-administration avec une forte dose d'alcool. Le troisième article a étudié l'effet de α-amylase sur la libération de principe actif à partir de comprimés SD HASCA contenant de l’acétaminophène et du chlorhydrate de tramadol qui ont été développés dans les premières étapes de cette recherche (Acetaminophen SR et Tramadol SR). La modélisation mathématique a montré qu'une augmentation de la concentration d’α-amylase a entraîné une augmentation de l'érosion de polymère par rapport à la diffusion de principe actif comme étant le principal mécanisme contrôlant la libération de principe actif, pour les deux formulations et les deux temps de résidence en milieu acide. Cependant, même si le mécanisme de libération peut être affecté, des concentrations d’α-amylase allant de 0 UI/L à 20000 UI/L n'ont pas eu d'incidence significative sur les profils de libération prolongée à partir de comprimés SD HASCA, indépendamment de la durée de séjour en milieu acide, le principe actif utilisé, la teneur en polymère et la différente composition de chaque formulation. Le travail présenté dans cette thèse démontre clairement l'utilité de SD HASCA en tant qu'un excipient à libération prolongée efficace. / Unmodified and modified starches represent a particularly interesting group of biodegradable and abundant excipients. They have been widely used as excipients for various purposes in tablet formulations, such as binders and/or disintegrants. Spray-dried high-amylose sodium carboxymethyl starch (SD HASCA) was recently proposed as an innovating hydrophilic excipient for sustained-release (SR) in solid oral dosage forms. Amorphous high-amylose sodium carboxymethyl starch (HASCA) was first produced by the etherification of high-amylose corn starch with chloroacetate. HASCA was then spray dried to obtain SD HASCA. This new excipient has shown advantageous and effective properties in the production of SR delivery systems. SR matrix tablets prepared from SD HASCA are inexpensive, simple to formulate and easy to produce by direct compression. The main objective of the present research was to continue the development and optimization of matrix tablets using SD HASCA as the retarding excipient in view of their ultimate application as sustained drug-release delivery systems for oral administration. For this purpose, dissolution tests simulating some of the most relevant physiological conditions of the gastrointestinal tract, taking into account the nature of the polymer under investigation, were employed to evaluate the drug-release characteristics and demonstrate the performance of SD HASCA SR formulations. An exploratory clinical study was also carried out to evaluate the SR properties of this new drug delivery system in the gastrointestinal tract. The first article presented in this thesis evaluated the drug-release characteristics and the physical integrity of formulations containing a compressed blend of drug, sodium chloride and SD HASCA in biorelevant media. The influence of different acidic pH values and residence times was investigated. The SR profile from an optimized SD HASCA formulation was not significantly affected by both the acidic pH value and the residence time in the acidic medium. These results suggest a limited influence of intra- and inter-subject variability of gastric pH on the release kinetics from SD HASCA matrices. In addition, the optimized formulation maintained its integrity throughout the duration of the dissolution tests. The exploratory in vivo study demonstrated extended drug absorption after oral administration of SD HASCA matrix tablets and that the matrix tablets did not disintegrate while passing through the stomach and resisted hydrolysis by α-amylase in the intestine. The second article reports the development of once-daily and twice-daily SD HASCA tablets containing tramadol hydrochloride (100 mg and 200 mg). These SR formulations presented high crushing strengths without requiring the addition of binders, which facilitates tablet processing and handling. The compression force (CF) applied to produce the tablets did not significantly affect the drug-release profiles. The total release time from SD HASCA tablets increased significantly in function of the tablet weight and can be used to modulate the total release time from theses formulations. When exposed to a pH gradient and to a 40% ethanol medium, a very rigid gel formed progressively on the surface of the tablets providing controlled drug-release properties. These properties indicated that SD HASCA is a robust excipient for oral, sustained drug-release, likely to minimize the possibility of dose dumping and consequent adverse effects, even when co-administered with high doses of alcohol. The third article investigated the effect of α-amylase on drug-release from previously developed SD HASCA tablets containing acetaminophen and tramadol hydrochloride (Acetaminophen SR and Tramadol SR). Mathematical modeling showed that an increase in α-amylase concentration resulted in an increase of polymer erosion over drug diffusion as the main mechanism controlling drug-release, for both formulations and both residence times in acidic medium. However, even if the mechanism of release was affected, α-amylase concentrations ranging from 0 IU/L to 20000 IU/L did not significantly affect the drug-release profiles from SD HASCA SR tablets, regardless of the residence time in acidic medium, the drug used, the polymer content and the different composition of each formulation. The work presented in this thesis clearly demonstrates the value of SD HASCA as an efficient SR excipient.

Dans le contexte actuel, les communautés scientifiques et politiques sont centrées sur les différentes manières de mieux préserver et utiliser les ressources naturelles de notre planète. Dans le but de réduire la consommation des matières issues du pétrole, et de développer de nouveaux produits et procédés industriels plus propres, l’industrie des fragrances et des arômes cherche aujourd’hui à développer de nouveaux matériaux bio-sourcés pour protéger leurs molécules volatiles odorantes. Dans ce travail de thèse, les maltodextrines ont été choisies comme composé majoritaire, les protéines de pois et un amidon modifié ont été sélectionnés comme additifs compatibilisants pour la composition des matrices d’agromatériaux. L’incorporation des molécules volatiles odorantes, ainsi que l’élaboration des matrices encapsulantes ont été réalisées en une seule étape, grâce à la technologie d’extrusion bi-vis à basse température. Les caractéristiques physicochimiques, thermiques et morphologiques de ces nouvelles matrices enrobantes ont été analysées, de même que la détermination de leur efficacité d’encapsulation et du profil de libération du principe actif. Les différentes investigations menées ont permis de mieux comprendre l’impact des formulations et de l’incorporation des molécules volatiles odorantes sur les paramètres opératoires. Les interactions entre la matrice enrobante et le principe actif ont également été étudiées. Les conditions d’extrusion établies, ainsi que les caractéristiques de ces nouvelles matrices encapsulantes, s’avèrent être pertinentes pour le domaine de la parfumerie. / Nowadays, scientific and political communities are focused on ways to better preserve and manage the natural resources of our planet. In order to reduce consumption of fossil resources, and to develop more environmentally friendly industrial processes, the industry of flavors and fragrances became interested in developing new bio-based encapsulating materials. In the present work, maltodextrins have been chosen as main component of the matrix, and pea protein isolate and a modified starch were selected as compatibilizing additives. The incorporation of volatile odorant compounds and the elaboration of the new bio-based delivery systems were performed, all in one single step, by low temperature twin-screw extrusion. The physicochemical, thermal and morphological properties of these matrices were studied, as well as the encapsulation efficiency and the release profile of the active compounds. These investigations have led to a better understanding of the impact of the formulations and of the incorporation of the active compound on the process parameters. The interactions between the wall and the encapsulated materials were also analyzed. The characteristics of the new bio-based delivery systems and the established extrusion process conditions were found to be very promising to be employed in the field of perfumery.