A deficiência auditiva constitui uma importante categoria de defeitos congênitos que podem se manifestar isoladamente ou fazer parte do espectro fenotípico de várias síndromes. O presente trabalho refere-se ao estudo genéticoclínico de pacientes portadores de deficiência auditiva não sindrômica, com os objetivos de estabelecer a razão sexual, tipo, grau, simetria, lateralidade e progressão da deficiência auditiva; determinar diagnósticos etiológicos prováveis da deficiência auditiva, estabelecendo, quando possível, o padrão de herança genética e fornecer meios para o aconselhamento genético. Foram avaliados 306 pacientes no serviço de Genética Clínica do Centro de Atendimento aos Distúrbios da Audição, Linguagem e Visão do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais-USP, no período de dezoito meses. Dos 306 pacientes avaliados, 278 eram portadores de deficiência auditiva, 27 portadores de distúrbio de linguagem e 1 portador de deficiência visual. De acordo com o critério estabelecido (presença de deficiência auditiva isolada), 144 pacientes foram selecionados para este estudo, através da história clínica, história familial, dados pré, peri e pós-natais e audiometria (dados de prontuário). A análise estatística não mostrou associação significativa entre a ocorrência de deficiência auditiva não sindrômica e o sexo dos propósitos. Dos 144 pacientes estudados, 95.8% dos casos tinham etiologia genética e 4.2% etiologia ambiental. Nos portadores de deficiência auditiva de etiologia genética, o padrão de herança indefinido (53.6%) foi o mais freqüente, seguido o de herança autossômica recessiva (23.9%) e autossômica dominante (22.5%); as anomalias maiores e menores associadas à deficiência auditiva não estavam relacionadas com esta deficiência. O tipo de perda auditiva predominante foi o neurossensorial (99.3%) e deficiência auditiva severa a profunda foi a mais freqüente (34.8%). Da amostra, 68.1% dos casos apresentaram perda auditiva pré-lingüística, 54.9% apresentaram perda auditiva assimétrica, 95.8% perda auditiva bilateral e 95.1% perda auditiva não progressiva. O estudo permitiu concluir que história clínica e familial são informações importantes no diagnóstico etiológico da deficiência auditiva; que as configurações da curva audiométrica são avaliações de apoio ao esclarecimento diagnóstico da deficiência auditiva; que o aconselhamento genético é dificultado nos casos com padrão de herança indefinido e que análises moleculares são dados subsidiários à definição etiológica da deficiência auditiva. / Hearing loss constitutes an important category of congenital defects that can be expressed isolately or making part of the phenotypical spectrum of several syndromes. The aim of this study is to establish the sex-ratio, type, degree, symmetry, laterality, progression , and to find out the etiology of non syndromic hearing loss, establishing, when possible, the inheritance pattern providing ways to genetic couseling. During 18 months, 306 patients were evaluated at Centro de Atendimento aos Distúrbios da Audição, Linguagem e Visão of the Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais-USP. Nonsyndromic hearing loss was observed in 144 of them; syndromic hearing loss in 134; only speech impairment in 27, and only visual impairment in 1. According criteria only the 144 patients with nonsyndromic were selected for this study. There were 83 females (57.6%) and 61males (42.4%); genetic etiology was found in 95.8% of the sample and environmental etiology in 4.2%; major and minor associated anomalies were not related with hearing loss. Sensorineural hearing loss was found in 99.3% and severeprofound hearing loss was the most frequent (34.8%). Others results were: asymmetrical hearing loss in 54.9%, bilateral hearing loss in 95.8%, and non progressive in 95.1%. This study allow to conclude that the familial and clinical data were important to define etiological diagnosis; the shape of audiograms were evaluations that help to clarify, but not define, the diagnosis. Genetic counseling is difficult when the pattern of inheritance is unknown; and molecular studies are important subsidiary test to define the etiology of the hearing loss.

A deficiência auditiva constitui uma importante categoria de defeitos congênitos que podem se manifestar isoladamente ou fazer parte do espectro fenotípico de várias síndromes. O presente trabalho refere-se ao estudo genéticoclínico de pacientes portadores de deficiência auditiva não sindrômica, com os objetivos de estabelecer a razão sexual, tipo, grau, simetria, lateralidade e progressão da deficiência auditiva; determinar diagnósticos etiológicos prováveis da deficiência auditiva, estabelecendo, quando possível, o padrão de herança genética e fornecer meios para o aconselhamento genético. Foram avaliados 306 pacientes no serviço de Genética Clínica do Centro de Atendimento aos Distúrbios da Audição, Linguagem e Visão do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais-USP, no período de dezoito meses. Dos 306 pacientes avaliados, 278 eram portadores de deficiência auditiva, 27 portadores de distúrbio de linguagem e 1 portador de deficiência visual. De acordo com o critério estabelecido (presença de deficiência auditiva isolada), 144 pacientes foram selecionados para este estudo, através da história clínica, história familial, dados pré, peri e pós-natais e audiometria (dados de prontuário). A análise estatística não mostrou associação significativa entre a ocorrência de deficiência auditiva não sindrômica e o sexo dos propósitos. Dos 144 pacientes estudados, 95.8% dos casos tinham etiologia genética e 4.2% etiologia ambiental. Nos portadores de deficiência auditiva de etiologia genética, o padrão de herança indefinido (53.6%) foi o mais freqüente, seguido o de herança autossômica recessiva (23.9%) e autossômica dominante (22.5%); as anomalias maiores e menores associadas à deficiência auditiva não estavam relacionadas com esta deficiência. O tipo de perda auditiva predominante foi o neurossensorial (99.3%) e deficiência auditiva severa a profunda foi a mais freqüente (34.8%). Da amostra, 68.1% dos casos apresentaram perda auditiva pré-lingüística, 54.9% apresentaram perda auditiva assimétrica, 95.8% perda auditiva bilateral e 95.1% perda auditiva não progressiva. O estudo permitiu concluir que história clínica e familial são informações importantes no diagnóstico etiológico da deficiência auditiva; que as configurações da curva audiométrica são avaliações de apoio ao esclarecimento diagnóstico da deficiência auditiva; que o aconselhamento genético é dificultado nos casos com padrão de herança indefinido e que análises moleculares são dados subsidiários à definição etiológica da deficiência auditiva. / Hearing loss constitutes an important category of congenital defects that can be expressed isolately or making part of the phenotypical spectrum of several syndromes. The aim of this study is to establish the sex-ratio, type, degree, symmetry, laterality, progression , and to find out the etiology of non syndromic hearing loss, establishing, when possible, the inheritance pattern providing ways to genetic couseling. During 18 months, 306 patients were evaluated at Centro de Atendimento aos Distúrbios da Audição, Linguagem e Visão of the Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais-USP. Nonsyndromic hearing loss was observed in 144 of them; syndromic hearing loss in 134; only speech impairment in 27, and only visual impairment in 1. According criteria only the 144 patients with nonsyndromic were selected for this study. There were 83 females (57.6%) and 61males (42.4%); genetic etiology was found in 95.8% of the sample and environmental etiology in 4.2%; major and minor associated anomalies were not related with hearing loss. Sensorineural hearing loss was found in 99.3% and severeprofound hearing loss was the most frequent (34.8%). Others results were: asymmetrical hearing loss in 54.9%, bilateral hearing loss in 95.8%, and non progressive in 95.1%. This study allow to conclude that the familial and clinical data were important to define etiological diagnosis; the shape of audiograms were evaluations that help to clarify, but not define, the diagnosis. Genetic counseling is difficult when the pattern of inheritance is unknown; and molecular studies are important subsidiary test to define the etiology of the hearing loss.

Orientadores: Edi Lúcia Sartorato, Arthur Menino Castilho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-20T16:24:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ramos_PriscilaZonzini_M.pdf: 3611007 bytes, checksum: 2be9b03e75155e4bfaecc2357fec2c70 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A surdez é considerada a doença sensorial mais prevalente em humanos, causada por uma variedade de fatores ambientais e genéticos. No Brasil, não há dados oficiais referentes à prevalência e à etiologia das deficiências auditivas, mas sabe-se que os fatores ambientais ainda superam os de origem genética. No diagnóstico etiológico da surdez, a realização concomitante de exames laboratoriais, de imagem e genéticos, embora amplie a chance diagnóstica, onera o Sistema de Saúde, devido ao alto custo. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia dos exames de imagem e genéticos e seu impacto em Saúde Pública, bem como estabelecer um protocolo diagnóstico, visando maior eficiência e redução de custos na determinação da etiologia das perdas auditivas. Foi realizada a análise de 100 indivíduos com perda auditiva neurossensorial, atendidos no Ambulatório de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da UNICAMP, no período de 2002 a 2010, e que foram submetidos ao implante coclear. Uma investigação detalhada foi realizada nos pacientes, incluindo exames de imagem, genéticos e laboratoriais (em casos específicos). Após a realização dos exames específicos, o número de casos com a etiologia não esclarecida foi reduzido de 72 para 42, representando redução de 42%. Alterações radiológicas foram identificadas em 29 pacientes, enquanto alterações moleculares foram encontradas em 31 indivíduos, incluindo a c.35delG, p.V27I, p.M34T, p.V37I, p.E47X, p.L90P, p.V95M, p.K168R, p.W172X no gene GJB2, a del(GJB6-D13S1830) no gene GJB6 e a m.1555A>G no gene mitocondrial MTRNR1. Os exames de imagem e genéticos contribuíram, respectivamente, para o diagnóstico etiológico de 20% e 19% dos casos analisados. A etiologia não foi esclarecida em 42% dos pacientes, em 25% foi de origem ambiental, 19% genética, e em 14% dos casos decorrente de malformações ou outros problemas na orelha interna. Pôde-se concluir que tanto os exames de imagem quanto os genéticos foram importantes para a identificação da etiologia das perdas auditivas, no entanto, os testes moleculares contribuíram principalmente para o diagnóstico dos pacientes com surdez congênita, enquanto os exames radiológicos tiveram maior contribuição para os casos com perda progressiva ou abrupta. A alta prevalência de mutações no gene GJB2 foi confirmada, especialmente da mutação c.35delG, nos casos de perda auditiva neurossensorial severa a profunda bilateral. A pesquisa molecular teve importante contribuição no diagnóstico etiológico da surdez, além de possibilitar o aconselhamento genético e sugerir melhor prognóstico para o implante coclear, como observado em estudos prévios. O TaqMan® OpenArray® Genotyping é uma técnica promissora para o diagnóstico molecular da perda auditiva, pois permite a análise de diversas mutações em vários pacientes de uma só vez, o que implica em um diagnóstico mais rápido a um custo mais baixo. O protocolo sequencial permite a otimização do diagnóstico etiológico e redução dos custos, ao contrário da realização concomitante de exames de imagem, laboratoriais e genéticos. Por fim, mesmo com uma investigação detalhada, a etiologia desconhecida continuou prevalecendo, o que aponta para a necessidade de estudos moleculares mais aprofundados, para que a real causa possa ser esclarecida / Abstract: Deafness is considered the most prevalent sensory disorder in humans, caused by a variety of environmental and genetics factors. In Brazil, there are no official data regarding the prevalence and etiology of hearing impairment, but it is known that environmental factors are among the major causes. Although a simultaneous testing approach, including clinical exams, audiological, laboratorial, imaging and genetic expands the etiological diagnosis, overloads the healthcare system due to high costs. Thus, the goal of the present study is to evaluate the effectiveness of imaging and genetics tests and their impact on public health, aiming to increase efficiency and reduce costs of the etiological diagnosis of hearing loss. It was conducted an analysis of 100 patients with sensorineural hearing loss, from Department of Otorhinolaryngology of the State University of Campinas (UNICAMP), submitted to cochlear implantation between 2002 and 2010. A detailed investigation was performed in patients, including imaging and genetics analysis. After specific tests, the number of individuals with unknown cause was reduced from 72 to 42 (42% of reduction). Radiologic abnormalities were identified in 29 of the patients, while molecular alterations were found in 31 individuals, including c.35delG, p.V27I, p.M34T, p.V37I, p.E47X, p.L90P, p.V95M, p.K168R, p.W172X in the GJB2 gene, del(GJB6-D13S1830) in the GJB6 gene and m.1555A>G in the MTRNR1 mitochondrial gene. Genetic and imaging results contributed to the etiological diagnosis of 19% and 20% of the cases, respectively. The etiology remained unknown in 42% of the patients, was due to environmental factors in 25%, genetics in 19% and inner ear malformations or other defects in 14% of the cases. It was concluded that both imaging and genetic analysis were important to identify the etiology of hearing loss, however, molecular tests contributed mainly for diagnosis of patients with congenital deafness, while radiologic exams had greater contribution for diagnosis of cases with progressive or sudden hearing loss. The high prevalence of mutations in the GJB2 gene was confirmed, especially the c.35delG mutation, in cases of sensorineural severe to profound bilateral hearing loss. The molecular research had an important contribution to the etiology of deafness, besides providing genetic counseling and a better prognosis for cochlear implantation, as suggested by previous studies. The TaqMan® OpenArray® Genotyping is a promising technique for molecular diagnostic of hearing loss, because it allows the analisys of many mutations in several patients at once, which implies in a faster diagnosis at a lower cost. The sequential protocol enables an optimization of the etiological diagnosis and cost reduction, as opposed to simultaneously holding imaging, laboratory and genetic tests. Finally, even with a careful investigation, the unknown etiology prevailed as main cause which points to the need of carrying out detailed genetic studies in those cases with idiopathic hearing loss in order to elucidate the diagnosis / Mestrado / Genetica Animal e Evolução / Mestre em Genética e Biologia Molecular