Orientadores : Edi Lucia Sartorato, Andrea Trevas Maciel-Guerra / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-28T10:46:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira_CamilaAndreade_M.pdf: 22663535 bytes, checksum: eafe5501ec4ef1c5c411ae66d825395b (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), 10% da população mundial apresenta algum tipo de problema auditivo e esta prevalência aumenta com a idade. Não há dados oficiais da prevalência da deficiência auditiva no Brasil. Em países desenvolvidos a deficiência auditiva está presente em cerca de 1 em cada 1.000 crianças, estimando-se que 60% dos casos de surdez pré-lingual isolada tenham bases genéticas. Embora no Brasil a maioriados casos ainda sejam devidos a fatores ambientais,a proporção de casos de origem genética tende a aumentar com a melhoria na saúde pública. Até o momento já foram clonados 16 genes que causam deficiência auditiva não sindrômica de herança autossômica recessiva (NSRD). O gene GJB2, que determina a produção da proteína conexina 26 (Cx26), foi o primeiro a ser associado a NSRD, e mutações nesse gene são a principal causa genética de surdez no ser humano. A conexina 26 está envolvida na formação de gap junctions, canais de comunicação intercelular necessários à produção de potenciais de ação e que estão presentes em células da cóclea.Mutações no gene GJB2 vêm sendo detectadas em várias populações; uma delas, a 35delG, é particularmente freqüente entre Caucasóides do sul da Europa. A frequência de heterozigotos para essa mutação foi recentemente estimada em recém-nascidos de uma região próxima a Campinas como sendo de 0,97%. Neste trabalho foi realizada a análise do gene GJB2 em 39 famílias com surdez não sindrômica,tanto familial quanto esporádica,a fim de determinara freqüência e o tipo de mutações nesses pacientes. Em 36 casos-índice (grupo A) foi realizada uma avaliação clínica prévia para excluir ao máximo a possibilidade de uma origem ambiental. Dados clínicos e moleculares de outros três pacientes surdos com mutação na Cx26 previamente diagnosticados (grupo B) também foram considerados. Mutações no gene GJB2 foram identificadas em 8 das 36 famílias do grupo A (22%), incluindo metade dos 10 pacientes com surdez familial e 3 dos 26 casos isolados (11,5%). A mutação 35 delG foi encontrada em 84,2% (16/19) dos alelos mutados. Três outras mutações foram observadas: V95M, V37I e delE120. Seis pacientes eramhomozigotos para a mutação 35delG, 2 heterozigotos compostos e 3 heterozigotos, ou seja, foi encontrado somente um alelo mutado. O polimorfismo V27I foi encontrado em dois casos esporádicos.Esses resultados indicam que em nossa região, assim como vem sendo observado em outras populações, mutações na conexina 26 sejam a principal causa de surdez de origem genética. Assim sendo, devem ser pesquisadas tanto em casos hereditários quanto, principalmente, em casos esporádicos de origem indefinida, de modo a possibilitar o aconselhamento genético e o diagnóstico precoce de novos casos que venham a surgir nessas famílias / Abstract: WHO data show that 10% of world population carry some hearing loss and this prevalence tends to increase with age. In Brazil, there is no official studies about deafness prevalence. Hearing impairment is a frequent disorder that affects one in 1000 children. In developed countries, about 60% of the cases of isolated deafness have a genetic origin. Although the majority of cases of hearing loss in Brazil are due to environmental factors, the proportion of genetic causes tend to increase as a result of improvement in health care. Recent progress in research on deafness genes led to localization of at least 20 genes that cause nonsyndromic autosomal recessive deafness (NSRD). The GJB2 gene, which encodes the connexin 26 molecule, was the first to be associated with NSRD and is considered the main cause of genetic deafness in manoThe connexin 26 is a protein componentof the gapjunctions, which connect adjacent cells allowing small molecules to pass from one to the next. They are found on the epithelial supporting cells surrounding the sensory hair cells of the cochlea and on the fibrocytes lining the cochlear dueto Mutations in the GJB2 gene have been identified in many populations; one of them, 35delG, is particularly common among Caucasoids from southem Europe. In a city near Campinas,the carrier rate of 35delG was estimated in neonates as 0.97%. In order to determine the frequency and type of connexin 26 mutations among patients with nonsyndromic hearing loss, the analysis of mutations in the GJB2 gene were performed in 39 Brazilian families with either familial or sporadic deafness.A previous clinical evaluation was carried out on 36 index cases (group A) in order to ruIe out as much as possible the influence of environrnental factors on the etiology of deafness in these patients. Clinical and molecular data from three other deaf patients with connexin26 mutation (group B) were also taken in account. Mutations in the GJB2gene were found in 8 of the 36 families from group A (22%), including half of the 10 patients with familial deafness and 3 of the 26 isolated cases (11.5%). The 35delG mutation accounted for 84,2% (16/19) of the GJB2 mutated alleles. Three other mutations were observed: V95M, V37I and deIE120. Six patients were homozygous for 35delG mutation, two were compound heterozygous, and three were apparently heterozygous for 35delG. The polymorphismV27I was found in two sporadic cases. These results indicate that also in Brazil connexin 26 mutations are a major source of genetic deafness. As a consequence, a systematic search for these mutations is necessary in individuals presenting nonsyndromic deafness, either hereditary or sporadic of unknown origin in order to allow genetic counseling and also early diagnosisof other affected childrenin these families / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:01Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-12-20Bitstream added on 2014-06-13T19:08:46Z : No. of bitstreams: 1 moreira_dtoc_me_botfm.pdf: 857123 bytes, checksum: 211a3514002e4229b7f57e353a2ac0f0 (MD5) / A deficiência auditiva é o déficit sensorial mais comum e tem dentre as suas diferentes etiologias as alterações genéticas. Mutações na conexina 26 são comuns, e uma mutação específica no gene GJB2 é a 35delG, a mais encontrada na deficiência auditiva hereditária não sindrômica. Investigar a ocorrência da mutação 35delG, em pacientes com deficiência auditiva sensorioneural não sindrômica (DASNNS) e de seus parentes em primeiro grau com o mesmo tipo de disacusia assim como naqueles com audição dentro dos padrões de normalidade. Participaram do estudo 72 indivíduos, atendidos no Serviço de Saúde Auditiva do Centro de Reabilitação dos Distúrbios da Audição e Comunicação (CERDAC), do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu‐ UNESP. Estes indivíduos foram divididos em três grupos ‐ Grupo A: 58 casos com DASNNS; Grupo B: 09 casos (parentes em primeiro grau do grupo A) com DASNNS e Grupo C: 05 indivíduos parentes em primeiro grau do grupo A com audição dentro dos padrões de normalidade. Todos foram submetidos à avaliação audiológica e investigação genética para o rastreamento da mutação 35delG. 67 casos apresentaram deficiência auditiva sensorioneural não sindrômica (DASNNS) ‐ Grupos A e B, e 05 indivíduos com audição dentro dos padrões de normalidade (Grupo C). Quanto às mutações 35delG encontradas, quatro foram mutações em heterozigose, três delas encontradas em uma mesma família: pai (38anos), mãe (28 anos) e filho (05 anos) afetados. Nesta família, os pais eram ouvintes normais e o filho apresentou DASNNS pré‐lingual de grau grave bilateral. A outra mutação em heterozigose foi encontrada em paciente do sexo feminino, 38 anos, com DASNNS pré‐lingual de grau moderado bilateral. A única mutação em homozigose foi em um paciente do sexo masculino... / Hearing impairment is the most common sensory deficit and has among its different etiologies the genetic disorders. Mutations in connexin 26 are common and a specific mutation in the gene GJB2 is the 35delG, the most commonly found in hereditary non‐syndromic deafness. To investigate the occurrence of the 35delG mutation in patients with non‐syndromic sensorineural hearing loss (NS‐SNHL) and their first‐degree relatives with the same type of hearing loss as well as those with normal hearing. The study included 72 patients from the Division of Hearing Health of the Hearing and Communication Disorders Rehabilitation Center (CERDAC), Botucatu Medical School Hospital, UNESP. These individuals were divided into three groups ‐ Group A: 58 cases with NS‐SNHL, Group B: 09 cases (first‐degree relatives of group A) with NS‐SNHL and Group C: 05 cases with normal hearing, first‐degree relatives of patients from group A. All patients were submitted to audiologic evaluation and genetic testing of the 35delG mutation. 67 patients had non‐syndromic sensorineural hearing loss (NS‐SNHL) ‐ Groups A and B, and 05 individuals had normal hearing (Group C). As for 35delG mutations found, four were heterozygous mutations, three of them found in the same family: father (38 years old), mother (28 years old) and son (05 years old) affected. In this family, the parents had normal hearing and the child had severe prelingual NS‐SNHL. The other heterozygous mutation was found in a female patient, 38 years old, with bilateral moderate pre‐lingual NS‐SNHL. A single homozygous mutation was found in a male patient, 20 years old, with a severe pre‐lingual SNHL in his right ear and a profound SNHL in his left ear. The study of the 35delG mutation was found to be easy to perform and inexpensive; it was possible to determine the... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Jair Cortez Montovani / Banca: Victor Nakajima / Banca: Luciana Paula Maximo / Resumo: A deficiência auditiva é o déficit sensorial mais comum e tem dentre as suas diferentes etiologias as alterações genéticas. Mutações na conexina 26 são comuns, e uma mutação específica no gene GJB2 é a 35delG, a mais encontrada na deficiência auditiva hereditária não sindrômica. Investigar a ocorrência da mutação 35delG, em pacientes com deficiência auditiva sensorioneural não sindrômica (DASNNS) e de seus parentes em primeiro grau com o mesmo tipo de disacusia assim como naqueles com audição dentro dos padrões de normalidade. Participaram do estudo 72 indivíduos, atendidos no Serviço de Saúde Auditiva do Centro de Reabilitação dos Distúrbios da Audição e Comunicação (CERDAC), do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu‐ UNESP. Estes indivíduos foram divididos em três grupos ‐ Grupo A: 58 casos com DASNNS; Grupo B: 09 casos (parentes em primeiro grau do grupo A) com DASNNS e Grupo C: 05 indivíduos parentes em primeiro grau do grupo A com audição dentro dos padrões de normalidade. Todos foram submetidos à avaliação audiológica e investigação genética para o rastreamento da mutação 35delG. 67 casos apresentaram deficiência auditiva sensorioneural não sindrômica (DASNNS) ‐ Grupos A e B, e 05 indivíduos com audição dentro dos padrões de normalidade (Grupo C). Quanto às mutações 35delG encontradas, quatro foram mutações em heterozigose, três delas encontradas em uma mesma família: pai (38anos), mãe (28 anos) e filho (05 anos) afetados. Nesta família, os pais eram ouvintes normais e o filho apresentou DASNNS pré‐lingual de grau grave bilateral. A outra mutação em heterozigose foi encontrada em paciente do sexo feminino, 38 anos, com DASNNS pré‐lingual de grau moderado bilateral. A única mutação em homozigose foi em um paciente do sexo masculino... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Hearing impairment is the most common sensory deficit and has among its different etiologies the genetic disorders. Mutations in connexin 26 are common and a specific mutation in the gene GJB2 is the 35delG, the most commonly found in hereditary non‐syndromic deafness. To investigate the occurrence of the 35delG mutation in patients with non‐syndromic sensorineural hearing loss (NS‐SNHL) and their first‐degree relatives with the same type of hearing loss as well as those with normal hearing. The study included 72 patients from the Division of Hearing Health of the Hearing and Communication Disorders Rehabilitation Center (CERDAC), Botucatu Medical School Hospital, UNESP. These individuals were divided into three groups ‐ Group A: 58 cases with NS‐SNHL, Group B: 09 cases (first‐degree relatives of group A) with NS‐SNHL and Group C: 05 cases with normal hearing, first‐degree relatives of patients from group A. All patients were submitted to audiologic evaluation and genetic testing of the 35delG mutation. 67 patients had non‐syndromic sensorineural hearing loss (NS‐SNHL) ‐ Groups A and B, and 05 individuals had normal hearing (Group C). As for 35delG mutations found, four were heterozygous mutations, three of them found in the same family: father (38 years old), mother (28 years old) and son (05 years old) affected. In this family, the parents had normal hearing and the child had severe prelingual NS‐SNHL. The other heterozygous mutation was found in a female patient, 38 years old, with bilateral moderate pre‐lingual NS‐SNHL. A single homozygous mutation was found in a male patient, 20 years old, with a severe pre‐lingual SNHL in his right ear and a profound SNHL in his left ear. The study of the 35delG mutation was found to be easy to perform and inexpensive; it was possible to determine the... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientadores: Edi Lúcia Sartorato, Arthur Menino Castilho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-20T16:24:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ramos_PriscilaZonzini_M.pdf: 3611007 bytes, checksum: 2be9b03e75155e4bfaecc2357fec2c70 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: A surdez é considerada a doença sensorial mais prevalente em humanos, causada por uma variedade de fatores ambientais e genéticos. No Brasil, não há dados oficiais referentes à prevalência e à etiologia das deficiências auditivas, mas sabe-se que os fatores ambientais ainda superam os de origem genética. No diagnóstico etiológico da surdez, a realização concomitante de exames laboratoriais, de imagem e genéticos, embora amplie a chance diagnóstica, onera o Sistema de Saúde, devido ao alto custo. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia dos exames de imagem e genéticos e seu impacto em Saúde Pública, bem como estabelecer um protocolo diagnóstico, visando maior eficiência e redução de custos na determinação da etiologia das perdas auditivas. Foi realizada a análise de 100 indivíduos com perda auditiva neurossensorial, atendidos no Ambulatório de Otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da UNICAMP, no período de 2002 a 2010, e que foram submetidos ao implante coclear. Uma investigação detalhada foi realizada nos pacientes, incluindo exames de imagem, genéticos e laboratoriais (em casos específicos). Após a realização dos exames específicos, o número de casos com a etiologia não esclarecida foi reduzido de 72 para 42, representando redução de 42%. Alterações radiológicas foram identificadas em 29 pacientes, enquanto alterações moleculares foram encontradas em 31 indivíduos, incluindo a c.35delG, p.V27I, p.M34T, p.V37I, p.E47X, p.L90P, p.V95M, p.K168R, p.W172X no gene GJB2, a del(GJB6-D13S1830) no gene GJB6 e a m.1555A>G no gene mitocondrial MTRNR1. Os exames de imagem e genéticos contribuíram, respectivamente, para o diagnóstico etiológico de 20% e 19% dos casos analisados. A etiologia não foi esclarecida em 42% dos pacientes, em 25% foi de origem ambiental, 19% genética, e em 14% dos casos decorrente de malformações ou outros problemas na orelha interna. Pôde-se concluir que tanto os exames de imagem quanto os genéticos foram importantes para a identificação da etiologia das perdas auditivas, no entanto, os testes moleculares contribuíram principalmente para o diagnóstico dos pacientes com surdez congênita, enquanto os exames radiológicos tiveram maior contribuição para os casos com perda progressiva ou abrupta. A alta prevalência de mutações no gene GJB2 foi confirmada, especialmente da mutação c.35delG, nos casos de perda auditiva neurossensorial severa a profunda bilateral. A pesquisa molecular teve importante contribuição no diagnóstico etiológico da surdez, além de possibilitar o aconselhamento genético e sugerir melhor prognóstico para o implante coclear, como observado em estudos prévios. O TaqMan® OpenArray® Genotyping é uma técnica promissora para o diagnóstico molecular da perda auditiva, pois permite a análise de diversas mutações em vários pacientes de uma só vez, o que implica em um diagnóstico mais rápido a um custo mais baixo. O protocolo sequencial permite a otimização do diagnóstico etiológico e redução dos custos, ao contrário da realização concomitante de exames de imagem, laboratoriais e genéticos. Por fim, mesmo com uma investigação detalhada, a etiologia desconhecida continuou prevalecendo, o que aponta para a necessidade de estudos moleculares mais aprofundados, para que a real causa possa ser esclarecida / Abstract: Deafness is considered the most prevalent sensory disorder in humans, caused by a variety of environmental and genetics factors. In Brazil, there are no official data regarding the prevalence and etiology of hearing impairment, but it is known that environmental factors are among the major causes. Although a simultaneous testing approach, including clinical exams, audiological, laboratorial, imaging and genetic expands the etiological diagnosis, overloads the healthcare system due to high costs. Thus, the goal of the present study is to evaluate the effectiveness of imaging and genetics tests and their impact on public health, aiming to increase efficiency and reduce costs of the etiological diagnosis of hearing loss. It was conducted an analysis of 100 patients with sensorineural hearing loss, from Department of Otorhinolaryngology of the State University of Campinas (UNICAMP), submitted to cochlear implantation between 2002 and 2010. A detailed investigation was performed in patients, including imaging and genetics analysis. After specific tests, the number of individuals with unknown cause was reduced from 72 to 42 (42% of reduction). Radiologic abnormalities were identified in 29 of the patients, while molecular alterations were found in 31 individuals, including c.35delG, p.V27I, p.M34T, p.V37I, p.E47X, p.L90P, p.V95M, p.K168R, p.W172X in the GJB2 gene, del(GJB6-D13S1830) in the GJB6 gene and m.1555A>G in the MTRNR1 mitochondrial gene. Genetic and imaging results contributed to the etiological diagnosis of 19% and 20% of the cases, respectively. The etiology remained unknown in 42% of the patients, was due to environmental factors in 25%, genetics in 19% and inner ear malformations or other defects in 14% of the cases. It was concluded that both imaging and genetic analysis were important to identify the etiology of hearing loss, however, molecular tests contributed mainly for diagnosis of patients with congenital deafness, while radiologic exams had greater contribution for diagnosis of cases with progressive or sudden hearing loss. The high prevalence of mutations in the GJB2 gene was confirmed, especially the c.35delG mutation, in cases of sensorineural severe to profound bilateral hearing loss. The molecular research had an important contribution to the etiology of deafness, besides providing genetic counseling and a better prognosis for cochlear implantation, as suggested by previous studies. The TaqMan® OpenArray® Genotyping is a promising technique for molecular diagnostic of hearing loss, because it allows the analisys of many mutations in several patients at once, which implies in a faster diagnosis at a lower cost. The sequential protocol enables an optimization of the etiological diagnosis and cost reduction, as opposed to simultaneously holding imaging, laboratory and genetic tests. Finally, even with a careful investigation, the unknown etiology prevailed as main cause which points to the need of carrying out detailed genetic studies in those cases with idiopathic hearing loss in order to elucidate the diagnosis / Mestrado / Genetica Animal e Evolução / Mestre em Genética e Biologia Molecular