Introdução: Amplo debate tem associado a incorporação de novas tecnologias para a saúde com os custos crescentes dos sistemas de saúde. Face à dúvidas \"se as novas tecnologias são parte do problema, parte da solução ou as duas coisas\" relativamente à saúde da população e do sistema de saúde, este estudo de caso analisa a incorporação de três inovações no Instituto do Coração, InCor-HC/FMUSP, visando elaborar quais fatores influenciaram a decisão de adoção e exemplificar as metodologias de avaliação de novo medicamento, de procedimento diagnóstico e intervenção cirúrgica. A avaliação das tecnologias para a saúde, ATS, pode auxiliar a constituir algumas propostas de respostas. Metodologia: estudo qualitativo empírico em caso retrospectivo de incorporação de três inovações para assistência de alta complexidade em cardiologia. As metodologias utilizadas consistiram em entrevistas aos tomadores de decisão, revisões sistemáticas da literatura relevante, descritiva ou meta-analítica, e análise de impacto econômico hospitalar. Resultados: O padrão do InCor para a incorporação das inovações funciona como um sistema social criativo, sob uma estratégia prática pluralista, ou seja, utilizam as pesquisas, aprovadas pela Comissão de Ética e Pesquisa do InCor e do HC, que se sucederam e que sucedem em incrementos, verificando e ajustando as informações segundo os resultados obtidos para desenhar novas pesquisas. Os atores construíram conhecimentos e negociaram protocolos de pesquisa, promoveram a capacitação de super-especialistas técnicos, transferindo práticas internacionais e gerando conhecimentos adaptados à realidade do Brasil. A avaliação do medicamento tacrolimus demonstra que se poderia resgatar uma média de 75% das rejeições refratárias às terapias convencionais, proporcionando um custo hospitalar de R$ R$ 102,99 por dia de sobrevida nos 8 adultos e R$ 137,53 nas 13 crianças observadas, comparativamente à R$ 229,00 e R$ 260,00, com ciclosporina, respectivamente. Assim, se evitaria 37% da mortalidade associada à episódios de rejeição nos pacientes com transplante cardíaco e, mesmo no único óbito, o custo hospitalar por dia de sobrevida foi de metade que o custo dos períodos observados nos 32 pacientes sob ciclosporina que foram a óbito. O diagnóstico por angiotomocoronariografia em pacientes com angina atípica e risco moderado permitiria orientar o manejo de até dois terços destes casos evitandose coronariografias invasivas. Isto permitiria aumentar a resolutividade do Departamento de Hemodinâmica de 25% para mais 20% dos casos assim estudados, com economias para o InCor, aumento do acesso e resolutividade, podendo evitar até 2.000 mortes, e com o acréscimo estimado de <10% do valor destas 14% mais angioplastias e 6% mais revascularizações cirúrgicas para o SUS. A ablação cirúrgica tem o potencial de curar >10% das fibrilações atriais refratárias a medicamentos em pacientes com indicação de cirurgia aberta para correção de problemas cardíacos estruturais, evitando morbidade e mortalidade em até 1.000 pacientes por ano, se houver suposição que esta seja utilizada apenas com as cirurgias valvares no âmbito do SUS. Conclusões e discussão: As novas tecnologias estudadas proporcionam benefícios à saúde, mas ainda possuem variados graus de incerteza sobre aspectos de segurança e sobre seu potencial de impacto econômico para os programas assistenciais para o InCor e para o SUS. O InCor e os demais hospitais universitários possuem alta capacidade técnica instalada, onde a estruturação de pesquisas facilita e permite a incorporação de inovações de alta complexidade, sem contudo haver planejamento econômico para os programas de assistência à saúde. O isolamento destes atores, em relação às instâncias gestoras do SUS, permite construções sob visões parciais e imediatistas, permite desenvolvimento de interesses externos e diversos, e, por outro lado, pressiona de maneira desordenada a organização e o sistema de saúde. A integração da capacidade profissional, instalada nos hospitais universitários, dentro do circuito de planejamento de médio e longo prazo para o SUS, avaliando as tecnologias inovadoras comparativamente às estabelecidas para a saúde, com base na epidemiologia local observada, pode permitir uma atualização planejada e contínua dos serviços de saúde, construída sobre bases sólidas de conhecimento científico adaptado à nossa realidade e com o responsável equilíbrio orçamentário. / Introduction: There is an ongoing international debate associating the increasing health care costs with adoption of new health technologies. To aid to ascertain whether new health technologies are part of the problem, part of the solution or both in relation to the health of the population and of the health care system, this case study analyses retrospectively three recent decisions to adopt innovations at the Heart Institute, InCor-HC/FMUSP. In order to provide examples of the application of methods for health technologies assessment, the InCor Board of Directors indicated one innovative drug, a new diagnostic procedure and a recent surgery. Methods: Qualitative, retrospective field evaluation of the three decisions for the highest complexity of care in cardiology. Decision-makers survey, systematic reviews (descriptive or meta-analytic) and hospital economic impact analysis were the methodologies applied to this case. Results: A pattern of new technologies incorporation through incremental research, a strategic and pluralist practice emerged within a creative social system. Approved by the InCor and HC Research Ethics Boards and based on previous research results, successive investigations verified and adjusted the informations and generated additional research. Thus, the decision-makers do build knowledge, negotiate research protocols, promote very technical specialists formation and transfer international practice, inter- and up-grading it to the Brazilian reality. Evaluation of these three innovative technologies results are: - The drug tacrolimus may rescue and resolve an average of 75% of the episodes of rejection refractory to conventional medications. The average hospital cost observed (since conversion from CSA, censored at March the 30th, 2006) was of US$45 or R$102.99 per day of survival in 8 adults and of US$61 or R$137.53 for the 13 children (<18 years of age), compared with R$ 229.00 and R$ 260.00, respectively, in those who remained under cyclosporine treatment. Thus, it could prevent 37% rejection related mortality and bring some economy (even in the single child death observed, the hospital cost per day until death was the half of the cost observed for the 32 cyclosporine treated). - The tomoangiocoronariography diagnosis for patients presenting atypical angina and moderate to low risk of stenosis may orient and modify up to 66% clinical decisions preventing requirement of an invasive procedure. This would increase 20% to the Haemodynamic Department 25% resolutivity, may prevent up to 2000 deaths with an estimated additional 10% of the costs of 14% more angioplasties and 6% increase in surgical coronary bypasses for the health care system. - Surgical ablation has the potential to cure more than 10% of medications refractory atrial fibrillation in patients undergoing open heart surgery for structural corrections. Supposing it is restricted only to the group of patients undergoing valve surgery in the health care system, it could prevent morbidity and mortality for up to 1000 patients. Conclusions and discussion: The new technologies evaluated bring benefits to the health of the patients. Safety concerns and economic impact for the InCor and for the health care system assistance programs require further investigation. InCor and the other university hospitals have enhanced technical capacity installed. The structured research facilitates and allows incorporation of highly complex innovations without planning future programs for care. The isolation of these decision makers from the health care system decision planners allows partial views and immediacies. Such a distance facilitates development of external and diverse interests. These facts, consequently, pressures on the organization and the health care system. The integration of the university hospitals installed professional capacities, within an average and long term health care system plans, making evaluations of the innovative health technologies in comparison with the established ones based on local epidemiology, may permit a planned and continuous actualization of the health services on solid scientific basis adapted to the Brazilian reality and with a responsible financial balance.

Le rejet d’allogreffe dépend de la reconnaissance d’antigènes d’histocompatibilité étrangers par le système immunitaire du receveur. En l'absence de thérapies immunosuppressives, la réaction inflammatoire éventuelle conduit à la destruction rapide du tissu transplanté. Le rôle critique joué par les lymphocytes T CD4+ dans le rejet aigu d'allogreffe est bien établi. Cependant, les contributions respectives des lymphocytes CD4+ Th1 et Th2 dans la réaction de rejet sont controversées. Alors que le rôle des cellules Th1 dans la pathogénèse du rejet est bien établi, l'hypothèse que les cellules Th2 favorisent l'acceptation de la greffe est invalide puisque ces cellules sont capables de déclencher des voies alternatives de rejet. En effet, la fonction effectrice des lymphocytes Th2 a été démontrée dans beaucoup de modèles de rejet de greffe ou de tumeur, et dans la maladie du greffon contre l'hôte. Les caractéristiques principales du rejet de type Th2 sont sa dépendance envers la production d'IL-4 et d'IL-5, le recrutement d'éosinophiles au site du rejet, et son inhibition par les lymphocytes T CD8+ alloréactifs. Les éosinophiles activés exercent leur activité cytotoxique par la libération de plusieurs molécules cytotoxiques comme l’EDN, l’ECP, la MBP et l’EPO. Ces molécules sont probablement responsables de la capacité des éosinophies à affecter la perméabilité vasculaire et à induire des dégâts tissulaires dans les organes rejetés.<p><p>L'interleukine 9 (IL-9) est une cytokine produite par les lymphocytes T qui joue un rôle important dans les voies effectrices Th2. Dans la littérature, l’IL-9 est fortement associée au développement de l’éosinophilie tissulaire. Dans notre première étude, nous avons analysé le rôle joué par l'IL-9 dans le rejet d'allogreffe bm12 par des souris B6 (pour C57BL/6), un modèle dans le lequel une simple disparité au niveau de la molécule du CMH de classe II favorise une réaction inflammatoire de type Th2. Dans ce modèle, de faible alloantigénicité, les greffes cardiaques bm12 survivent presque indéfiniment dans les receveurs B6 (>60 jours). Nos expériences ont été conçues afin de savoir si l’expression de l’IL-9 au niveau de la greffe pouvait modifier la survie de greffes cardiaques exprimant les alloantigènes bm12. Nous avons ainsi montré que la production locale d’IL-9 induit le rejet des allogreffes cardiaques exprimant l’alloantigène I-Abm12 (survie <30jours). Aucun des organes transgéniques pour l’IL-9 n’a survécu plus de 30 jours alors que des greffes non transgéniques ne furent pas rejetées (>50 jours). L’analyse histologique des allogreffes cardiaques transgéniques pour l’IL-9 montre une infiltration cellulaire dense du myocarde. La composante principale de cet infiltrat est la présence de nombreux éosinophiles. <p><p>Pour étudier la contribution des cytokines de type Th2, comme l’IL-4 et l’IL-5, dans le rejet des cœurs transgéniques pour l’IL-9, nous avons sélectivement bloqué ces cytokines lors du processus de rejet. Le traitement avec des anticorps neutralisant l’IL-4 bloque complètement le rejet induit par l’IL-9 et permet la survie à long terme des allogreffes cardiaques. Au point de vue de l’histologie ces greffes ne montrent ni infiltration leucocytaire ni artériopathie. Afin de déterminer si l’infiltration éosinophilique induite par l’IL-9 provient de l’activité directe de l’IL-9 ou est le résultat de la sécrétion d’IL-5, un traitement avec un anticorps anti-IL-5 a été appliqué aux receveurs d'allogreffe cardiaque. Ce traitement augmente la survie de la majorité des allogreffes et modifie de manière marquée la composition de l’infiltrat cellulaire en prévenant le recrutement des éosinophiles. De manière intéressante, les cœurs transgéniques pour l’IL-9 qui survivent indéfiniment après le traitement anti-IL-5 arborent une importante fibrose. <p><p>A la différence du cœur bm12, la peau bm12 greffée sur un receveur B6 subit un rejet rapide et l'histologie des greffes rejetées révèle la présence d'infiltrats denses à éosinophiles. Notre laboratoire a montré que ce processus de rejet est dirigé par les lymphocytes T CD4+ alloréactifs et que les souris B6 déficientes pour l'IL-5 et la voie de cytotoxicité Fas/Fas-L sont incapables de rejeter des peaux bm12. Nos premiers résultats laissaient supposer un rôle pour l'IL-9 dans notre modèle de rejet de greffes en disparité des molécules du CMH de classe II: premièrement, nous avions observé la production d'IL-9 par les lymphocytes T de type Th2 alloréactifs et deuxièmement, l'ARNm d'IL-9 était fortement exprimé au niveau des allogreffes de peaux rejetées. C’est pourquoi, la survie de peaux bm12, déficientes pour la molécule Fas, greffées sur des receveurs B6 déficients pour l'IL-9 (B6.IL-9-/-) a été comparée avec celle de peaux transplantées sur des receveurs B6. Nous avons montré que, comme les souris B6 normales, les animaux B6.IL-9-/- rejettent leur greffe dans les 15 jours. Donc, contrairement à l'IL-5, l'IL-9 n'est pas essentielle pour le rejet de peau dirigé par les cellules T CD4+ de type Th2 dans notre modèle de disparité des molécules du CMH de classe II.<p><p>Néanmoins, les allogreffes de peaux, dans notre modèle de disparité des molécules du CMH de classe II, contiennent moins d’éosinophiles lorsqu’elles sont rejetées par des receveurs déficients pour la synthèse d’IL-9 (IL-9-/-). En plus du modèle bm12, nous avons également observé un rôle de l’IL-9 dans un autre modèle de rejet Th2. Il a été montré par notre laboratoire que le rejet d’allogreffes cardiaques Balb/c complètement incompatibles par des souris receveuses B6.CD8-/- est caractérisé par le recrutement d’éosinophiles dans l’organe rejeté (106). Dans celui-ci, l’ARNm de l’IL-9 est présent pendant le rejet, de même que l’IL-4 et l’IL-5 et les greffes rejetées par des receveurs IL-9-/- contiennent moins d’éosinophiles par rapport à des receveurs contrôles. Les mécanismes par lesquels l’IL-9 induit le recrutement des éosinophiles ne sont pas complètement connus.<p><p>L’IL-5 est considérée comme la cytokine clé pour le développement de l’éosinophilie. De plus, le rejet aigu des cœurs transgéniques pour l’IL-9 est caractérisé par une infiltration massive d'éosinophiles et est inhibé lors de la neutralisation de l'IL-5. Nous avons entrepris la seconde étude pour investiguer le lien fonctionnel entre l’IL-9 et l’IL-5 dans le rejet d’allogreffe, ce qui permettra de mieux comprendre le recrutement des éosinophiles par l’IL-9.<p><p>Bien que le rejet ne soit pas inhibé par le manque d’IL-9, les allogreffes rejetées par les souris déficientes en IL-9 contiennent moins d’éosinophiles par rapport à des souris contrôles et présentent une production plus faible d’IL-5 par les cellules T alloréactives. De manière intéressante, la production optimale d’IL-5 après une stimulation allogénique requiert un récepteur à l’IL-9 (IL-9R) fonctionnel sur les cellules répondeuses. De plus, l’infiltration d’éosinophiles induite par l’IL-9 est absente dans des peaux transplantées sur des receveurs déficients pour le récepteur de l’IL-9. Finalement, la production d’IL-5 par des cellules T CD4+ stimulées par l’anti-CD3 est abolie par la neutralisation de l’IL-9. <p><p>En conclusion, nous pouvons dire que l'IL-9 est capable d'induire un rejet de type Th2, caractérisé par une forte infiltration d’éosinophiles et une dépendance à l'IL-5 et à l'IL-4. Notre étude montre également que l’IL-9 peut agir directement sur les cellules T CD4+ pour induire leur capacité à sécréter de l’IL-5. Cependant, l’IL-9 n’est pas indispensable au processus de rejet Th2 et il est probable que lorsque l’IL-9 est bloquée d'autres cytokines soient capables de compenser son absence. Notre étude permet une meilleure compréhension des voies complexes du recrutement des éosinophiles.<p> / Doctorat en sciences biomédicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished