Background: Lung dysfunction constitutes a severe complication after major cardiac surgery with cardiopulmonary bypass (CPB), substantially contributing to postoperative morbidity and mortality. The current possibilities of preventive and therapeutic interventions, however, remain insufficient. We, therefore, investigated the effects of intraoperative application of the antioxidant and anti-inflammatory green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on CPB-associated lung injury. Materials and methods: Thirty piglets (8 - 15 kg) were divided into four groups: sham-operated and saline-treated control group (n = 7); sham-operated and EGCG-treated control group (EGCG-control group; n = 7); CPB group (n = 10); and CPB + EGCG group (n = 6). The CPB groups underwent 120 min of CPB followed by 90 min of recovery time. In the CPB + EGCG group, EGCG (10 mg/kg body weight) was administered intravenously before and after CPB. Hemodynamic monitoring, blood gas analysis, hematoxylin-eosin staining, and immunohistochemistry of lung tissue were performed. Results: Histologic examination revealed thickening of the alveolar wall and enhanced alveolar neutrophil infiltration in the CPB group (P < 0.05) compared with those in the control group, which was prevented by EGCG (P < 0.05). In the CPB group, higher formation of poly(ADP-ribose) and nuclear translocation of apoptosis-inducing factor were detected in comparison with those in the control group (P < 0.001), which were both reduced in the CPB + EGCG group (P < 0.001). Compared with the control group, the EGCG-control group showed thickening of the alveolar wall and increased neutrophil infiltration (P < 0.05). Conclusions: CPB leads to lung edema, pulmonary neutrophil infiltration, and presumably initiation of poly(ADP-ribose) polymerase-dependent cell death signaling in the lung. EGCG appears to attenuate CPB-associated lung injury, suggesting that this may provide a novel pharmacologic approach.

Im Rahmen dieser Dissertation wurden anhand eines Ferkelmodells (8-15kg Schweine, 5 Gruppen: „nicht pulsatile HLM“: n=9, „Minozyklin+HLM“: n= 6, „pulsatile HLM“: n=7, „Minozyklin-Kontrolle: n=6, „Kontrolle“: n=8) während einer 120-minütigen extrakorporaler Zirkulation (EKZ) und einer darauffolgenden 90-minütigen Rekonvaleszenzzeit der physikalische Einflussfaktor des pulsatilen Flusses sowie der pharmakologische Effekt von Minozyklin auf die Niere jeweils unabhängig voneinander untersucht. In allen Gruppen wurden HE-Färbungen sowie immunhistochemische Färbungen (HIF-1-α, 3-Nitrotyrosin, PAR, AIF) durchgeführt um pathologische Veränderungen auf zellulärer Ebene zu detektieren. Zusätzlich wurden energiereiche Phosphate und ihre Abbauprodukte mittels High Pressure/Performance Liquid Chromatography (HPLC) bestimmt. Zur Beurteilung der klinischen Funktion der Niere wurden nierenspezifische Blutwerte (Serumkreatinin, Serumharnstoff) und Laktat im arteriellen Blut bestimmt. Mit der pulsatilen Perfusion konnte ein Abfall des O2-Partialdruckes nicht verhindert werden (HIF-1-α), allerdings konnte die ATP-Konzentration aufrecht erhalten werden. Dies spricht dafür, dass die pulsatile Perfusion im Gegensatz zu der nicht pulsatilen Perfusion keinen relevanten O2-Mangel verursachte. Auch die Ergebnisse der Nitrotyrosin-3-Auswertung zeigen, dass die Bildung von Peroxynitrit reduziert und somit der nitrosative Stress auf die Zellen begrenzt wurde. Die DNA wurde jedoch unabhängig vom gewählten Blutflussprofil geschädigt (PAR). Auch anhand der nierenspezifischen Blutparameter (Serumkreatinin, Serumharnstoff) ließ sich eine postoperative Beeinträchtigung der Nierenfunktion feststellen. Im Vergleich zu der nicht pulsatilen EKZ war hier jedoch eine geringfügige Verbesserung zu erkennen (Serumkreatinin). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass durch die pulsatile EKZ der Grad der Ischämie beeinflusst werden konnte, allerdings waren insgesamt keine wesentlich positiven Auswirkungen auf zellulärer Ebene und auf die postoperative Nierenfunktion festzustellen. Der Einsatz des technisch anspruchsvollen pulsatilen Perfusionssystems scheint daher in Bezug auf die Niere in der routinemäßigen Herzchirurgie nicht unbedingt erforderlich zu sein. Durch die Gabe von Minozyklin wurde zwar der Grad der Ischämie (HIF-1-α, ATP) nicht beeinflusst, allerdings konnte Minozyklin durch seine antioxidativen bzw. antinitrosativen (3-Nitrotyrosin), PARP-1-hemmenden (PAR) sowie antiapoptotischen (AIF) Wirkmechanismen die Niere offenbar vor den Folgen einer Ischämie schützen. Anhand der nierenspezifischen Blutwerte (Serumkreatinin, Serumharnstoff) wurde erkenntlich, dass Minozyklin die Nierenfunktion positiv beeinflusst, was wiederum die histologischen Befunde bestätigt. Für die Humanmedizin ist somit der Einsatz von Minozyklin während der EKZ eine Möglichkeit die Auswirkungen des Ischämie/Reperfusionsschadens und deren klinische Folgen hinsichtlich der Niere zu begrenzen. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass der einmalige Einsatz eines Antibiotikums auch negativen Einfluss auf den Körper ausübt (Resistenzentwicklung, Nebenwirkungen), sodass Minozyklin aufgrund der in dieser Versuchsreihe gezeigten positiven Eigenschaften, insbesondere die PARP-1-Inhibition, lediglich als Modellsubstanz für Weiterentwicklungen genutzt werden kann.