Helgenomsekvensering genererar enorma mängder komplex data som kan vara svår att analysera. Visualisering av denna data är ett viktigt steg för att underlätta analys. Av speciellt intresse är visualisering av strukturella varianter, variationer i DNA större än 1000 baspar, som tros ligga till grund för flera genetiska sjukdomar. För detta ändamål utvecklades fyra verktyg: ett cirkeldiagram, ett täckningsdiagram, ett karyotypdiagram och en interaktionsvärmekarta. Mjukvaran skrevs i språket Python och utnyttjar ramverket Qt och tillhörande Python-bindningar för dess grafiska användargränssnitt, tillsammans med biblioteket Matplotlib för att plotta vissa grafer. Verktygen innehåller en mängd funktioner och knyter ihop dessa i ett för användaren enkelt gränssnitt, men plats för vidareutveckling finns. En rad förslag till sådan vidareutveckling diskuteras, så som att implementera fler funktioner, integrera verkygen bättre med befintlig mjukvara, och förbättra portabilitet genom nätverksfunktioner. / Whole genome sequencing generates enormous amounts of complex data that can be difficult to analyze. Visualization of this data is an important step to facilitate analysis. Of particular interest is visualization of structural variants, variations in DNA greater than 1000 base pairs, some of which are thought to be the cause of genetic disorders. For this purpose four tools were developed: a circle diagram, a coverage diagram, a karyotype diagram and an interaction heatmap. The software was written in Python and utilizes the framework Qt and associated Python-bindings for its graphical user interface, together with the library Matplotlib for some plotting functions. Although the tools feature a variety of functions and tie these together in an easy to use interface, there is still room for development. A number of suggestions for such development is discussed, such as implementing more functions, integrating the tools better with existing software, and improving portability through network functions.

I denna studie undersöks värdet av diagnostik vid sällsynta sjukdomar hos unga individer. Då området är mångfacetterat studeras två fall med olika karaktär. Det första fallet undersöker värdet av screening för den sällsynta sjukdomen fenylketonuri (PKU) bland nyfödda, denna screening har utförts sedan 1960-talet. Det andra fallet fokuserar på en mer modern teknologisk utveckling och utvärderar värdet av införandet av helgenomsekvensering (WGS) som genetiskt test vid sökandet efter sällsynta sjukdomar.  Båda fallen använder sig av kostnadseffektivitetsanalys som metod där kostnader respektive hälsoeffekter estimeras för de utvärderade insatserna. Fallen skiljer sig åt med avseende på tillgängliga dataunderlag vilket innebär att tillvägagångssättet för att skatta kostnaderna och hälsoeffekterna är olika i de båda fallen. I fallet med PKU-screening används Markovmodellering där data från olika källor syntetiseras i en simuleringsmodell. I fallet med WGS-testning används i större utsträckning ett insamlat empiriskt datamaterial som utgörs av faktiskt uppmätta sjukvårdskostnader.  Resultaten i båda fallen indikerar att de diagnostiska metoderna har en rimlig kostnad i förhållande till hälsoeffekterna. Fall ett åskådliggör att dagens screening för PKU genererar ökade hälsoeffekter till lägre kostnader i jämförelse med att inte screena för PKU. För en kohort på 100 000 nyfödda barn blir den sammanlagda hälsoeffekten en ökning med 73 QALYs och screeningen medför samtidigt en besparing på 53 376 602 kr, sett över ett livstidsperspektiv. Fall två visar att WGS som första genetiskt test i genomsnitt minskar sjukvårdskostnaderna med 15 903 kr per individ jämfört med nuvarande vård och ökar samtidigt chansen till diagnos med 9,5 procentenheter (45,7%). Resultaten bör tolkas med viss försiktighet då de är förknippade med osäkerheter, men kan samtidigt användas som en del av det underlag beslutsfattare behöver för att fatta beslut om hur hälso- och sjukvårdens resurser ska prioriteras. / This study examines the value of diagnostics in rare diseases in young individuals. As the field is varied, two cases with different character are studied. The first case examines the value of screening for the rare disease phenylketonuria (PKU) among newborns, this screening has been performed since the 1960s. The second case focuses on a more modern technological development and evaluates the value of the introduction of whole genome sequencing (WGS) as a genetic test in the search for rare diseases.  Both cases utilize the method of cost-effectiveness analysis where costs and health effects are estimated for the evaluated measures. The cases differ regarding available data, which means that the approach to estimating costs and health effects is different in the two cases. In the case of PKU- screening, Markov modeling is used where data from different sources are synthesized in a simulation model. In the case of WGS-testing, an empirical data material is used to a greater extent, which is based on actually measured healthcare costs.  The results in both cases indicate that the diagnostic methods have a reasonable cost in relation to the health effects. Case one illustrates that today's screening for PKU generates increased health effects at lower costs compared to not screening for PKU. For a cohort of 100 000 newborns, the total health effect will be an increase of 73 QALYs and the screening will also result in cost- savings of SEK 53 376 602, seen from a lifetime perspective. Case two shows that WGS used as an initial genetic test on average reduces healthcare costs by SEK 15 903 per individual compared with current care and at the same time increases the chance of diagnosis by 9.5 percentage points (45.7%). The results should be interpreted with some caution as they are associated with some uncertainties, but can still be used as part of the basis on which decision-makers need to make decisions on how health care resources should be prioritized.

Prediction and understanding of the regulatory effects of non-coding DNA is an extensive research area in genomics. Convolutional neural networks have been used with success in the past to predict regulatory features, making chromatin feature predictions based solely on non-coding DNA sequences. Non-coding DNA shares various similarities with the human spoken language. This makes Language models such as the transformer attractive candidates for deciphering the non-coding DNA language. This thesis investigates how well the transformer model, usually used for NLP problems, predicts chromatin features based on genome sequences compared to convolutional neural networks. More specifically, the CNN DeepSEA, which is used for regulatory feature prediction based on noncoding DNA, is compared with the transformer DNABert. Further, this study explores the impact different parameters and training strategies have on performance. Furthermore, other models (DeeperDeepSEA and DanQ) are also compared on the same tasks to give a broader comparison value. Lastly, the same experiments are conducted on modified versions of the dataset where the labels cover different amounts of the DNA sequence. This could prove beneficial to the transformer model, which can understand and capture longrange dependencies in natural language problems. The replication of DeepSEA was successful and gave similar results to the original model. Experiments used for DeepSEA were also conducted on DNABert, DeeperDeepSEA, and DanQ. All the models were trained on different datasets, and their results were compared. Lastly, a Prediction voting mechanism was implemented, which gave better results than the models individually. The results showed that DeepSEA performed slightly better than DNABert, regarding AUC ROC. The Wilcoxon Signed-Rank Test showed that, even if the two models got similar AUC ROC scores, there is statistical significance between the distribution of predictions. This means that the models look at the dataset differently and might be why combining their prediction presents good results. Due to time restrictions of training the computationally heavy DNABert, the best hyper-parameters and training strategies for the model were not found, only improved. The Datasets used in this thesis were gravely unbalanced and is something that needs to be worked on in future projects. This project works as a good continuation for the paper Whole-genome deep-learning analysis identifies contribution of non-coding mutations to autism risk, Which uses the DeepSEA model to learn more about how specific mutations correlate with Autism Spectrum Disorder. / Arbetet kring hur icke-kodande DNA påverkar genreglering är ett betydande forskningsområde inom genomik. Convolutional neural networks (CNN) har tidigare framgångsrikt använts för att förutsäga reglerings-element baserade endast på icke-kodande DNA-sekvenser. Icke-kod DNA har ett flertal likheter med det mänskliga språket. Detta gör språkmodeller, som Transformers, till attraktiva kandidater för att dechiffrera det icke-kodande DNA-språket. Denna avhandling undersöker hur väl transformermodellen kan förutspå kromatin-funktioner baserat på gensekvenser jämfört med CNN. Mer specifikt jämförs CNN-modellen DeepSEA, som används för att förutsäga reglerande funktioner baserat på icke-kodande DNA, med transformern DNABert. Vidare undersöker denna studie vilken inverkan olika parametrar och träningsstrategier har på prestanda. Dessutom jämförs andra modeller (DeeperDeepSEA och DanQ) med samma experiment för att ge ett bredare jämförelsevärde. Slutligen utförs samma experiment på modifierade versioner av datamängden där etiketterna täcker olika mängder av DNA-sekvensen. Detta kan visa sig vara fördelaktigt för transformer modellen, som kan förstå beroenden med lång räckvidd i naturliga språkproblem. Replikeringen av DeepSEA experimenten var lyckad och gav liknande resultat som i den ursprungliga modellen. Experiment som användes för DeepSEA utfördes också på DNABert, DeeperDeepSEA och DanQ. Alla modeller tränades på olika datamängder, och resultat på samma datamängd jämfördes. Slutligen implementerades en algoritm som kombinerade utdatan av DeepDEA och DNABERT, vilket gav bättre resultat än modellerna individuellt. Resultaten visade att DeepSEA presterade något bättre än DNABert, med avseende på AUC ROC. Wilcoxon Signed-Rank Test visade att, även om de två modellerna fick liknande AUC ROC-poäng, så finns det en statistisk signifikans mellan fördelningen av deras förutsägelser. Det innebär att modellerna hanterar samma information på olika sätt och kan vara anledningen till att kombinationen av deras förutsägelser ger bra resultat. På grund av tidsbegränsningar för träning av det beräkningsmässigt tunga DNABert hittades inte de bästa hyper-parametrarna och träningsstrategierna för modellen, utan förbättrades bara. De datamängder som användes i denna avhandling var väldigt obalanserade, vilket måste hanteras i framtida projekt. Detta projekt fungerar som en bra fortsättning för projektet Whole-genome deep-learning analysis identifies contribution of non-coding mutations to autism risk, som använder DeepSEA-modellen för att lära sig mer om hur specifika DNA-mutationer korrelerar med autismspektrumstörning.