La neuro-inflammation induite par l'inflammation systémique ou générée en réponse à une lésion cérébrale aiguë a des conséquences cliniques néfastes : elle est mise en cause dans l'aggravation des lésions cérébrales aiguës chez l'homme, aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant. La microglie est l'effecteur cérébral principal de cette réponse inflammatoire, et peut présenter selon les situations un profil neurotoxique ou, au contraire, anti-inflammatoire et régulateur. La compréhension des mécanismes d'activation microgliale et de leurs conséquences est capitale pour une meilleure prise en charge des malades. La première partie de ce travail de thèse s'intéresse aux conséquences de l'inflammation néonatale associée à la prématurité sur la réponse microgliale à l'âge adulte, face à de nouvelles agressions cérébrales que sont l'inflammation systémique et les lésions cérébrales aiguës. Dans un modèle murin d'inflammation néonatale, nous avons mis en évidence d'importantes modifications du transcriptome microglial une fois ces souris adultes. De plus, un stimulus inflammatoire à l'âge adulte modifie le profil d'activation microgliale, le pic des marqueurs pro-inflammatoires et immuno-régulateurs survenant plus précocement et intensément, démontrant l'existence d'une mémoire du système immunitaire inné cérébral. Ces modifications dans le profil d'activation microgliale s'accompagnent dans un modèle de lésion cérébrale excitotoxique d'une majoration de la taille des lésions de la substance blanche. Un traitement par mélatonine des souriceaux prévient cette aggravation. La deuxième partie de ce travail a consisté à caractériser in vitro le profil d'activation microgliale en réponse à une stimulation par HMGB1, une alarmine relarguée lors de la mort cellulaire et donc présente en cas de lésion cérébrale aiguë mais aussi de lésions extra-crâniennes associées. Nous avons montré que le profil d'activation microgliale dépend du type d'HMGB1 utilisé. Les microglies exposées à la forme recombinante de chez Sigma présentent un profil transcriptomique proinflammatoire mais une baisse des taux de cytokines sécrétées dans le milieu. Ces résultats mettent en évidence l'importance de l'inflammation et de l'activation microgliale dans le pronostic des lésions cérébrales et offrent la possibilité de mettre en place des stratégies neuroprotectrices innovantes / Neuroinflammation induced by systemic inflammation or generated in response to acute brain injury has adverse clinical consequences: it is implicated in exacerbation of acute brain injury in humans, for adults as well as for children. Microglia is the main effector of this cerebral inflammatory response, and may present, depending on the situation, a neurotoxic or - on the opposite - anti-inflammatory and regulating profile. To decipher the mechanisms of microglial activation and their consequences is essential for better management of patients.The first part of this thesis focuses on the consequences of neonatal inflammation associated with prematurity on the microglial response in adulthood, in case of new cerebral aggressions such as systemic inflammation or acute brain injury. Relying on a mouse model of inflammation of the preterm infant, we have demonstrated drastic modifications of the microglial transcriptome once these mice are adults. Moreover, when an inflammatory stimulus occurs in adulthood, the microglial activation profile is altered, the peak of pro-inflammatory and immuno-regulatory markers occurring earlier, demonstrating the existence of a memory of the cerebral innate immune system. These changes in the microglial activation profile are accompanied in a model of excitotoxic brain injury by an increase of the white matter lesion size. Melatonin treatment of mice prevents the happening of this worse outcome. In the second part of this thesis, we characterized the microglial activation profile in vitro, in response to stimulation by HMGB1, a damage associated molecular pattern released during cell death and therefore present in acute brain injuries but also in associated extra-cranial injuries. We have shown that the microglial activation profile depends of the kind of HMGB1 used. Microglia exposed to Sigma recombinant form have a proinflammatory transcriptomic profile but a lower release of cytokines in the culture medium. These results highlight the importance of inflammation and microglial activation in the prognosis of brain injuries and offer the opportunity to implement innovative neuroprotective strategies

Le but de ce projet est d'étudier le rôle de HMGB1 et son récepteur RAGE dans l'étiopathogenèse des maladies parodontales. Nos résultats montrent que les macrophages de la lignée U937 sécrètent HMGB1 suite à une stimulation avec les lipopolysaccharides des bactéries parodontopathogènes, alors que son niveau intracellulaire demeure inchangé. Le récepteur RAGE est faiblement exprimé par cette lignée et sa forme membranaire reste inchangée suite à ces stimulations alors que sa forme soluble est indétectable. De plus, la protéine HMGB1 n'induit pas la production des cytokines pro-inflammatoires TNF-a et IL-1ß par les macrophages U937 et la neutralisation de HMGB1 et de RAGE n'affecte pas la sécrétion de ces cytokines. D'autre part, le dosage du HMGB1 plasmatique révèle un taux plus élevé chez les patients atteints de parodontites que chez les sujets sains. Cette étude a permis d'analyser l'induction de la sécrétion de HMGB1 et de RAGE par les lipopolysaccharides des parodontopathogènes.

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HMGB1é a proteína não-histona mais abundante no núcleo celular e foi inicialmente descrita como reguladora da transcrição gênica por ligar-se ao DNA promovendo alterações conformacionais na fita dupla e assim permitindo a ação de outros fatores nucleares. Em 1999, a HMGB1 foi detectada no soro de pacientes com sepse em estágios tardios, e sua concentração plasmática foi inversamente proporcional à sobrevivência. Desde então a busca para elucidar o papel sinalizador da proteína nuclear HMGB1, tem gerado resultados paradoxais. HMGB1 é secretada por macrófagos, células dendríticas, tumores, células endoteliais e também é liberada com o processo de necrose. Duas classes de receptores já foram descritos estarem relacionados com a sinalização da HMGB1: RAGE e TLRs. As vias de transdução do sinal interno ativado por HMGB1 envolvem quinases da família das MAPK que convergem para a translocação nuclear de NF-κB. Suas primeiras ações caracterizadas relacionam-se ao processo pró-inflamatório, mas recentes pesquisas mostram a participação da HMGB1 na promoção da recuperação celular. Supõe-se que o fator limitante no direcionamento do sinal da proteína nuclear sejam suas concentrações e a especificidade celular. Com o intuito de relacionar a sinalização de HMGB1 e sua possível ação sobre agentes redox-sensíveis, utilizamos culturas de macrófagos peritoneais de ratos submetidas a 2 doses de HMGB1 e analisamos os níveis de nitritos no meio de cultivo celular; dosamos a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase e catalase; e avaliamos a translocação de fatores de transcrição para o núcleo. As duas concentrações de HMGB1 ativaram NF-κB, mas apenas a menor dose foi capaz de induzir um aumento na atividade enzimática da catalase. Ambas as doses não alteraram a atividade da superóxido dismutase e também não promoveram um acúmulo de nitritos. Nossos resultados comprovam que os efeitos da HMGB1 são dose-dependentes. Mais investigações ajudarão a elucidar se a HMGB1 em leves doses pode agir como um fator pré-condicionador. / HMGB1 is the non-histone protein most abundant in the cell nucleus. This protein was initially described as a DNA-binding agent that promotes transcription regulation by bending the double-helix, thus allowing the action of nuclear factors. In 1999, serum HMGB1 was detected in sepsis patients with time delay. HMGB1 concentrations and survival were inversely proportional. Then, the search for HMGB1 actions has generated inverse results. HMGB1 is secreted by macrophages, dendritic cells, endothelial cells and tumors cells; however, during the process of necrosis, HMGB1 is released to extracellular environment. Two receptor families were described: RAGE and TLRs. The HMGB1 transduction signals involve MAPK kinases that converge to NF-κB translocation. HMGB1 actions were related with pro-inflammatory process, but recent research showed HMGB1 beneficial effects. Protein concentrations could cause different tissue-specific responses. Our purpose was to analyze macrophages responses to low doses of HMGB1. Rat peritoneal macrophage cultures were treated with two HMGB1 concentrations. Supernatant nitrites, superoxide dismutase activity and catalase activity were determined. Plus, transcriptional factor translocation was evaluated. Both HMGB1 concentrations activated NF-κB, but only the low HMGB1 concentration induced an increase in the catalase enzymatic activity. Both HMGB1 concentrations did not alter the superoxide dismutase activity and also they did not change nitrite amount. Our results showed biological HMGB1 effect. More studies will help elucidate the HMGB1 role primed-like agent.

HMGB1é a proteína não-histona mais abundante no núcleo celular e foi inicialmente descrita como reguladora da transcrição gênica por ligar-se ao DNA promovendo alterações conformacionais na fita dupla e assim permitindo a ação de outros fatores nucleares. Em 1999, a HMGB1 foi detectada no soro de pacientes com sepse em estágios tardios, e sua concentração plasmática foi inversamente proporcional à sobrevivência. Desde então a busca para elucidar o papel sinalizador da proteína nuclear HMGB1, tem gerado resultados paradoxais. HMGB1 é secretada por macrófagos, células dendríticas, tumores, células endoteliais e também é liberada com o processo de necrose. Duas classes de receptores já foram descritos estarem relacionados com a sinalização da HMGB1: RAGE e TLRs. As vias de transdução do sinal interno ativado por HMGB1 envolvem quinases da família das MAPK que convergem para a translocação nuclear de NF-κB. Suas primeiras ações caracterizadas relacionam-se ao processo pró-inflamatório, mas recentes pesquisas mostram a participação da HMGB1 na promoção da recuperação celular. Supõe-se que o fator limitante no direcionamento do sinal da proteína nuclear sejam suas concentrações e a especificidade celular. Com o intuito de relacionar a sinalização de HMGB1 e sua possível ação sobre agentes redox-sensíveis, utilizamos culturas de macrófagos peritoneais de ratos submetidas a 2 doses de HMGB1 e analisamos os níveis de nitritos no meio de cultivo celular; dosamos a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase e catalase; e avaliamos a translocação de fatores de transcrição para o núcleo. As duas concentrações de HMGB1 ativaram NF-κB, mas apenas a menor dose foi capaz de induzir um aumento na atividade enzimática da catalase. Ambas as doses não alteraram a atividade da superóxido dismutase e também não promoveram um acúmulo de nitritos. Nossos resultados comprovam que os efeitos da HMGB1 são dose-dependentes. Mais investigações ajudarão a elucidar se a HMGB1 em leves doses pode agir como um fator pré-condicionador. / HMGB1 is the non-histone protein most abundant in the cell nucleus. This protein was initially described as a DNA-binding agent that promotes transcription regulation by bending the double-helix, thus allowing the action of nuclear factors. In 1999, serum HMGB1 was detected in sepsis patients with time delay. HMGB1 concentrations and survival were inversely proportional. Then, the search for HMGB1 actions has generated inverse results. HMGB1 is secreted by macrophages, dendritic cells, endothelial cells and tumors cells; however, during the process of necrosis, HMGB1 is released to extracellular environment. Two receptor families were described: RAGE and TLRs. The HMGB1 transduction signals involve MAPK kinases that converge to NF-κB translocation. HMGB1 actions were related with pro-inflammatory process, but recent research showed HMGB1 beneficial effects. Protein concentrations could cause different tissue-specific responses. Our purpose was to analyze macrophages responses to low doses of HMGB1. Rat peritoneal macrophage cultures were treated with two HMGB1 concentrations. Supernatant nitrites, superoxide dismutase activity and catalase activity were determined. Plus, transcriptional factor translocation was evaluated. Both HMGB1 concentrations activated NF-κB, but only the low HMGB1 concentration induced an increase in the catalase enzymatic activity. Both HMGB1 concentrations did not alter the superoxide dismutase activity and also they did not change nitrite amount. Our results showed biological HMGB1 effect. More studies will help elucidate the HMGB1 role primed-like agent.

HMGB1é a proteína não-histona mais abundante no núcleo celular e foi inicialmente descrita como reguladora da transcrição gênica por ligar-se ao DNA promovendo alterações conformacionais na fita dupla e assim permitindo a ação de outros fatores nucleares. Em 1999, a HMGB1 foi detectada no soro de pacientes com sepse em estágios tardios, e sua concentração plasmática foi inversamente proporcional à sobrevivência. Desde então a busca para elucidar o papel sinalizador da proteína nuclear HMGB1, tem gerado resultados paradoxais. HMGB1 é secretada por macrófagos, células dendríticas, tumores, células endoteliais e também é liberada com o processo de necrose. Duas classes de receptores já foram descritos estarem relacionados com a sinalização da HMGB1: RAGE e TLRs. As vias de transdução do sinal interno ativado por HMGB1 envolvem quinases da família das MAPK que convergem para a translocação nuclear de NF-κB. Suas primeiras ações caracterizadas relacionam-se ao processo pró-inflamatório, mas recentes pesquisas mostram a participação da HMGB1 na promoção da recuperação celular. Supõe-se que o fator limitante no direcionamento do sinal da proteína nuclear sejam suas concentrações e a especificidade celular. Com o intuito de relacionar a sinalização de HMGB1 e sua possível ação sobre agentes redox-sensíveis, utilizamos culturas de macrófagos peritoneais de ratos submetidas a 2 doses de HMGB1 e analisamos os níveis de nitritos no meio de cultivo celular; dosamos a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase e catalase; e avaliamos a translocação de fatores de transcrição para o núcleo. As duas concentrações de HMGB1 ativaram NF-κB, mas apenas a menor dose foi capaz de induzir um aumento na atividade enzimática da catalase. Ambas as doses não alteraram a atividade da superóxido dismutase e também não promoveram um acúmulo de nitritos. Nossos resultados comprovam que os efeitos da HMGB1 são dose-dependentes. Mais investigações ajudarão a elucidar se a HMGB1 em leves doses pode agir como um fator pré-condicionador. / HMGB1 is the non-histone protein most abundant in the cell nucleus. This protein was initially described as a DNA-binding agent that promotes transcription regulation by bending the double-helix, thus allowing the action of nuclear factors. In 1999, serum HMGB1 was detected in sepsis patients with time delay. HMGB1 concentrations and survival were inversely proportional. Then, the search for HMGB1 actions has generated inverse results. HMGB1 is secreted by macrophages, dendritic cells, endothelial cells and tumors cells; however, during the process of necrosis, HMGB1 is released to extracellular environment. Two receptor families were described: RAGE and TLRs. The HMGB1 transduction signals involve MAPK kinases that converge to NF-κB translocation. HMGB1 actions were related with pro-inflammatory process, but recent research showed HMGB1 beneficial effects. Protein concentrations could cause different tissue-specific responses. Our purpose was to analyze macrophages responses to low doses of HMGB1. Rat peritoneal macrophage cultures were treated with two HMGB1 concentrations. Supernatant nitrites, superoxide dismutase activity and catalase activity were determined. Plus, transcriptional factor translocation was evaluated. Both HMGB1 concentrations activated NF-κB, but only the low HMGB1 concentration induced an increase in the catalase enzymatic activity. Both HMGB1 concentrations did not alter the superoxide dismutase activity and also they did not change nitrite amount. Our results showed biological HMGB1 effect. More studies will help elucidate the HMGB1 role primed-like agent.

Despite the successful clinical application of titanium (Ti) as a biomaterial, the exact cellular and molecular mechanisms responsible for Ti osseointegration remain unclear. Indeed, specific knowledge still lacks on what elements are present at biomaterial/host interface and how these factors can trigger inflammatory pathways involved in the subsequent osseointegration process. In this context, we hypothesize that the surgical trauma inherent to the biomaterial grafting results in the release of DAMPs (damage-associated molecular patterns), endogenous proteins that act as triggers of immune inflammatory response upon cellular/tissue stress and/or damage. HMGB1 comprises the prototypic DAMP, which triggers host response via its cognate receptor RAGE, present at leucocytes and somatic cells surfaces. In this context, the aim of this thesis is to study the influence of DAMPs on the biomaterial/host interface and its role in mediating a constructive inflammatory process along tissue repair and osseointegration outcome. Methods and Results: In the article 1, we first characterized an oral osseointegration model in C57Bl/6 mice. This model of oral osseointegration was performed by using Ti screws (6AL-4V, Ø0.6mm, length of 1.5 mm) implanted in the edentulous alveolar crest of mice maxilla. The peri-implant sites were evaluated by microCT, as well histological and molecular assessments. In the article 2, we confirm the presence of DAMPs (HMGB1, HSP60, HSP70, S100A, Byglican, and Fibronectin) at Ti/host interface, analyzing Ti discs (6AL-4V, Ø6mm, 2mm of thick) implanted in the subcutaneous tissue of C57Bl/6 mice. Subsequently, the impact of HMGB1 and RAGE on the tissue repair around Ti discs was investigated by using HMGB1 (GZA 200mg/Kg) or RAGE (RAP, 4m/Kg/day) pharmacological inhibitors. The HMGB1/RAGE axis actively influences the inflammatory response post biomaterial implantation and the blocking of both molecules can negatively affect the subcutaneous tissue repair surrounding Ti disc in mice. In the article 3, Ti screws were implanted in the maxillary edentulous alveolar crest of C57Bl/6 mice, treated or untreated with GZA and RAP and the osseointegration process was evaluated by microscopic and molecular analysis (such as characterized in the article 1). The failure of osseointegration process was observed in mice treated with RAP or GZA, which present a disruption of the inflammatory process followed by foreign body reaction. In conclusion, HMGB1 and RAGE actively influence the tissue repair and osseointegration process in response to Ti-devices grafting, influencing the genesis and regulation of inflammatory immune response, which include the modulation of macrophages polarization state, MSC migration and differentiation in bone cells and consequent bone deposition. / Apesar do sucesso clínico do Titânio (Ti) como biomaterial, os exatos mecanismos celulares e moleculares que levam à sua osseointegração permanecem incertos. De fato, ainda há uma lacuna de conhecimento sobre quais elementos estão presentes na interface hospedeiro/biomaterial e como esses fatores poder deflagrar as vias inflamatórias envolvidas no subseqüente processo de osseointegração. Neste contexto, sugere-se que o trauma cirúrgico inerente à implantação do biomaterial resulta na liberação de DAMPs (do inglês damage-associated molecular patterns), os quais são proteínas endógenas que agem como ativadoras da resposta imune/inflamatória sob um estresse ou dano celular e tecidual. HMGB1 constitui um DAMP prototípico, o qual ativa a resposta do hospedeiro via seu receptor cognato RAGE, que por sua vez está presente na superfície de leucócitos e células somáticas. Neste contexto, o objetivo da presente tese é estudar a influencia de DAMPs na interface hospedeiro/biomaterial e seu papel na modulação de um processo inflamatório construtivo ao longo do reparo tecidual e da osseointegração. Material e Métodos: No artigo 1, caracterizou-se um modelo de osseointegração oral em camundongos C57Bl/6 . Tal modelo foi desenvolvido utilizando parafusos de Ti (6AL-4V, Ø0,6mm, 1.5 de comprimento) implantados no rebordo alveolar edentulo da maxila de camundongos, cujos tecidos peri-implatares foram avaliados por meio de microCT, bem como análises histológicas e moleculares. No artigo 2, inicialmente confirmou-se a presença de DAMPs (HMGB1, HSP60, HSP70, S100A, Biglicana e Fibronectina) na interface Ti/hospedeiro, analisando amostras com discos de Ti (6AL-4V, Ø6mm x 2mm de espessura) implantados no tecido subcutâneo de camundongos C57Bl/6. Posteriormente, o impacto de HMGB1 e RAGE no reparo tecidual ao redor dos discos de Ti foi analisado por meio de uso de inibidores farmacológicos de HMGB1 (GZA 200mg/Kg/dia) e RAGE (RAP, 4m/Kg/dia). O eixo HMGB1/RAGE influencia ativamente a resposta inflamatória pós implantação do biomaterial, e o bloqueio de ambas as moléculas pode afetar negativamente o reparo tecidual subcutâneo ao redor de discos de Ti em camundongos. No artigo 3, parafuso de Ti foram implantados no rebordo edentulo da maxila de camundongos C57Bl/6, tratados e não tratados com GZA e RAP; e o processo de osseointegração foi avaliado por meio de análises microscópicas e moleculares (tal como caracterizado no artigo 1). A falha da osseointegração foi observada em camundongos tratados com RAP ou GZA, os quais apresentaram alterações importantes no processo inflamatório seguidas por uma reação de corpo estranho nos perídos mais tardios. Em suma, conclui-se que HMGB1 e RAGE influenciam ativamente o processo de reparo tecidual e de osseointegração frente à implantação de dispositivos de Ti, influenciando a geração e a regulação da resposta imune inflamatória, a qual inclui a modulação da polarização de macrófagos, a migração de MSCs e a diferenciação de células ósseas para subsequente deposição óssea.

Orientador: Juliana Regina Peiró / Banca:Lina Maria Wehrle Gomide / Banca: José Paes de Oliveira Filho / Resumo: As úlceras abomasais atingem bovinos de todas as idades e raças em todos os sistemas de produção, gerando perdas econômicas. A úlcera resulta da isquemia, atraindo leucócitos e macrófagos, estimulando fibroblastos, células endoteliais e epiteliais. A proteína do grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1) liga-se a diferentes receptores de superfície celular, incluindo Toll-like-2 (TLR-2) e -4 (TLR-4), produzindo citocinas. A presença da HMGB1 causa aumento dos níveis do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), um regulador fundamental da angiogênese. Assim, investigou-se a participação da HMGB1, TLR-2, TLR-4 e VEGF em úlceras abomasais em bovinos de corte. Um total de 150 abomasos de bovinos de corte foi examinado em um abatedouro; 17 amostras da região cárdica foram colhidas. Os tecidos extraídos foram classificados em grupo normal (sem ulceração de mucosa); ulceração de grau 1 (erosões não perfuradas com lesões mínimas da mucosa) e ulceração de grau 2 (erosões não perfuradas combinadas com sangramento moderado da mucosa) e confirmado pela histopatologia. A expressão dos genes nas amostras normais ou ulceradas no abomaso foi avaliada pela RT qPCR. Os dados foram submetidos à ANOVA seguido por teste de Bonferroni ao nível de p<0,05. Não houve diferença de expressão de HMGB1, de TLR-4 e de VEGF entre os dois tipos de úlceras em relação aos abomasos normais. Úlceras de grau 2 tiveram expressão de TLR-2 superior a úlceras de grau 1. O aumento da expressão de TLR-2 pode estar ass... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Abomasal ulcers affect cattle of all ages and breeds in all production systems, leading to economic losses. The ulcer resulting from tissue ischemia, attracting leukocytes and macrophages, stimulates fibroblasts, endothelial and epithelial cells. The protein of high mobility group 1 (HMGB1) binds to different cell surface receptors, including Toll - like - 2 (TLR - 2) and 4 (TLR - 4) resulting in cytokine production. The presence of HMGB1 causes increased levels of vascula r endothelial growth factor (VEGF), a key regulator of angiogenesis. Thus, it was investigated whether HMGB1, TLR - 2, TLR - 4 and VEGF play a role in abomasal ulcers in beef cattle. A total of 150 abomasums from beef cattle were examined in a slaughterhouse; 17 samples were collected from the cardiac region. The extracted tissues were divided into normal group (without ulceration of the mucosa); type 1 ulcers (unperforated erosions with minimal mucosal injury) and type 2 ulcers (unperforated erosions combined with moderate bleeding of the mucosa) and confirmed by histopathology. Gene expression was evaluated by RT qPCR in samples of normal or ulcerated abomasums. Data were analyzed by ANOVA followed by Bonferroni test at p <0.05. No difference in expression of HMGB1, TLR - 4 and VEGF was detected between the two types of ulcers when compared to normal abomasums. TLR - 2 expression was higher in type 2 ulcers than in type 1 ulcers. Increased TLR - 2 expression might be associated with the maintenance of abomasal healin g, promoting the inflammatory response, as evidenced by the presence of mononuclear cell infiltration and neutrophils / Mestre

Au cours de l'obésité, l'excès de lipides circulants, est stocké dans les organes périphériques, principalement dans le foie. Ce stockage ectopique de lipide peut avoir, à long terme, des conséquences délétères sur le métabolisme glucidique. Au long cours, l'excès de lipides hépatiques peut conduire au développement de stéatopathies métaboliques pouvant évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie. Dans l'hépatocyte, le métabolisme et l'homéostasie lipidique sont finement régulés par la balance entre la synthèse (LDN) et l'utilisation (ß-oxydation) des lipides. Ces deux voies métaboliques sont sous le contrôle de plusieurs facteurs de transcriptions comme ChREBP, SREBP1 PPARƴ ou PPARa. La compaction et l'accessibilité de la chromatine sont des éléments cruciaux pour la régulation indirecte de l'activité de ces facteurs de transcription. Dans le noyau, la compaction de l'ADN est régulée par les histones mais aussi par les protéines High Mobility Group (HMG). Parmi la famille des protéines HMG, la protéine High Mobility Group box 1 (HMGB1), principalement localisée dans le noyau, est capable de réguler de façon indirecte la transcription de gènes dans de nombreux tissus. En plus de son rôle nucléaire, HMGB1 peut être activement sécrétée par les cellules innées au cours de phénomènes inflammatoires aigus. Chez la souris, la délétion totale de cette protéine entraine une hypoglycémie périnatale létale. De plus, chez la souris, les concentrations circulantes d'HMGB1 sont augmentées lors d'un stress métabolique induit par un régime hyper-lipidique (HFD). Tous ces résultats suggèrent un rôle d'HMGB1 dans le métabolisme hépatique et énergétique ainsi que dans les processus inflammatoires de bas-bruits associés au stress métabolique. [...] / During obesity, the excess of circulating lipids, are stored in the peripheral organs, and mainly in the liver. This ectopic storage of lipids may have long-term deleterious consequences on carbohydrate metabolism. Over time, excess of intra-hepatic lipids can lead to the development of steatohepatitis that can evolve to cirrhosis and liver cancer. In the hepatocyte, lipid homeostasis is finely regulated by the balance between synthesis (de novo lipogenesis-DNL) and degradation (ß-oxidation) of lipids. These two metabolic pathways are under the control of several transcription factors like ChREBP, SREBP1, PPARƴ or PPARa. The compaction and accessibility of chromatin are crucial parameters, which regulate the activity of these transcription factors. In the nucleus, the compaction of DNA is regulated by histones but also by High Mobility Group (HMG) proteins. Among the HMG protein family, High Mobility Group box 1 protein (HMGB1), mainly located in the nucleus, is able to indirectly regulate gene transcription in many tissues. In addition to its nuclear role, HMGB1 can be actively secreted by innate immunes cells during acute inflammatory reactions. In mice, the global deletion of Hmgb1 gene leads to perinatal lethality due to a severe hypoglycemia. Moreover, preliminary data from our laboratory show that circulating concentrations of HMGB1 are increased in mice subjected to high fat diet (HFD). All these results support a role of HMGB1 in hepatic and energetic metabolism but also in tissue-low grade inflammation related to metabolic stress. [...]