O presente estudo avaliou o papel do receptor AT1 de Angiotensina II no desenvolvimento da hipertrofia dos cardiomiócitos promovida pelo T3, bem como a participação dos mecanismos intracelulares deflagrados pelo receptor AT1 neste modelo de hipertrofia cardíaca. O silenciamento do receptor AT1 com RNA de interferência preveniu totalmente o desenvolvimento da hipertrofia dos cardiomiócitos induzida pelo T3. Os cardiomiócitos tratados com T3 demonstraram uma rápida ativação da via da Akt/GSK-3/mTOR, a qual foi atenuada ou prevenida pelo silenciamento do receptor AT1. Ainda, a expressão de Angiotensina I/II no lisado celular e a expressão do receptor AT1 foram rapidamente aumentados pelo T3. Esses dados demonstram pela primeira vez que o receptor AT1 é um mediador crítico da hipertrofia dos cardiomiócitos induzida pelo T3, bem como para a ativação da via da Akt, sugerindo que a via Ang I/II-AT1-Akt/GSK-3/mTOR corresponde a um potencial mediador dos efeitos tróficos exercidos pelo T3 nessas células. / The present study investigated the role of Angiotensin type 1 receptor (AT1R) in T3-induced cardiomyocyte hypertrophy, as well as the participation of the intracellular mechanisms mediated by AT1R in this cardiac hypertrophy model. The AT1R silencing using small interfering RNA totally prevented the development of T3-induced cardiomyocyte hypertrophy. The cardiomyocytes treated with T3 demonstrated a rapid activation of Akt/GSK-3/mTOR signaling pathway, which was attenuated or prevented by the AT1R silencing. In addition, local Angiotensin I/II (Ang I/II) levels and the AT1R expression were rapidly increased by T3 treatment. These data demonstrate for the first time that the AT1R is a critical mediator to the T3-induced cardiomyocyte hypertrophy, as well as to the activation of the Akt signaling, suggesting that the Ang I/II-AT1R-Akt/GSK-3/mTOR pathway corresponds to a potential mediator of the trophic effect exerted by T3 in cardiomyocytes.

O presente estudo avaliou o papel do receptor AT1 de Angiotensina II no desenvolvimento da hipertrofia dos cardiomiócitos promovida pelo T3, bem como a participação dos mecanismos intracelulares deflagrados pelo receptor AT1 neste modelo de hipertrofia cardíaca. O silenciamento do receptor AT1 com RNA de interferência preveniu totalmente o desenvolvimento da hipertrofia dos cardiomiócitos induzida pelo T3. Os cardiomiócitos tratados com T3 demonstraram uma rápida ativação da via da Akt/GSK-3/mTOR, a qual foi atenuada ou prevenida pelo silenciamento do receptor AT1. Ainda, a expressão de Angiotensina I/II no lisado celular e a expressão do receptor AT1 foram rapidamente aumentados pelo T3. Esses dados demonstram pela primeira vez que o receptor AT1 é um mediador crítico da hipertrofia dos cardiomiócitos induzida pelo T3, bem como para a ativação da via da Akt, sugerindo que a via Ang I/II-AT1-Akt/GSK-3/mTOR corresponde a um potencial mediador dos efeitos tróficos exercidos pelo T3 nessas células. / The present study investigated the role of Angiotensin type 1 receptor (AT1R) in T3-induced cardiomyocyte hypertrophy, as well as the participation of the intracellular mechanisms mediated by AT1R in this cardiac hypertrophy model. The AT1R silencing using small interfering RNA totally prevented the development of T3-induced cardiomyocyte hypertrophy. The cardiomyocytes treated with T3 demonstrated a rapid activation of Akt/GSK-3/mTOR signaling pathway, which was attenuated or prevented by the AT1R silencing. In addition, local Angiotensin I/II (Ang I/II) levels and the AT1R expression were rapidly increased by T3 treatment. These data demonstrate for the first time that the AT1R is a critical mediator to the T3-induced cardiomyocyte hypertrophy, as well as to the activation of the Akt signaling, suggesting that the Ang I/II-AT1R-Akt/GSK-3/mTOR pathway corresponds to a potential mediator of the trophic effect exerted by T3 in cardiomyocytes.

A vasodilatação promovida pela triiodotironina (T3) ocorre por sua ação direta sobre o relaxamento das células musculares lisas vasculares (CMLV), porém os mecanismos envolvidos são desconhecidos. Neste estudo mostramos que o T3 rapidamente relaxa as CMLV através da geração de óxido nítrico (NO), via óxido nítrico sintase neuronal e induzível (nNOS e iNOS), efeitos mediados pela sinalização PI3K/Akt. Ensaios funcionais em aortas sem endotélio, incubados com T3, mostraram menor resposta contrátil a Fenilefrina (FE), efeito este revertido pelo L-NAME, inibidor da NOS. Aortas de ratos hipertiroideos apresentaram aumento do receptor de Angiotensina II (AngII) do tipo 2 (AT2), acompanhado de diminuição de proteínas contráteis. In vitro o T3 diminui estas proteínas contráteis via AT2. Aortas sem endotélio dos ratos hipertiroideos apresentaram menor reatividade a AngII e maior relaxamento ao nitroprussiato de sódio (NPS), efeitos estes mediados via AT2. Por fim, observamos que o T3 é capaz de induzir produção de NO nas CMLV via PI3K/Akt, a qual é ativada pelo AT2 / 3,3\',5-triiodo-l-thyronine (T3) has been shown to induce vasodilation by its direct effect on vascular smooth muscle cells (VSMC). However, the mechanism by which T3 causes VSMC relaxation is still unknown. Here, we have shown that T3 causes rapid relaxation of VSMC via increased NO production from inducible and neuronal nitric oxide synthase (NOS). We further showed that these effects were mediated by PI3K/Akt signaling pathway. Vascular reactivity studies showed that endothelium-denuded aortas treated with T3 had a decreased response to phenylephrine which was reserved by L-NAME, NOS inhibitors. Aortas from hyperthyroid rats showed an upregulation of AT2 accompanied by decreased of contractile proteins. In vitro we observed that T3 decreases contractile proteins via AT2. Furthermore, endothelium-denuded aortas from hyperthyroid rats showed a decreased response to angiotensinII and augmented relaxation to sodium nitroprusside (SNP) via AT2 participation. Our data also suggests that PI3K/Akt signaling pathway is involved in T3-induced NO production in VSMC via AT2.

A vasodilatação promovida pela triiodotironina (T3) ocorre por sua ação direta sobre o relaxamento das células musculares lisas vasculares (CMLV), porém os mecanismos envolvidos são desconhecidos. Neste estudo mostramos que o T3 rapidamente relaxa as CMLV através da geração de óxido nítrico (NO), via óxido nítrico sintase neuronal e induzível (nNOS e iNOS), efeitos mediados pela sinalização PI3K/Akt. Ensaios funcionais em aortas sem endotélio, incubados com T3, mostraram menor resposta contrátil a Fenilefrina (FE), efeito este revertido pelo L-NAME, inibidor da NOS. Aortas de ratos hipertiroideos apresentaram aumento do receptor de Angiotensina II (AngII) do tipo 2 (AT2), acompanhado de diminuição de proteínas contráteis. In vitro o T3 diminui estas proteínas contráteis via AT2. Aortas sem endotélio dos ratos hipertiroideos apresentaram menor reatividade a AngII e maior relaxamento ao nitroprussiato de sódio (NPS), efeitos estes mediados via AT2. Por fim, observamos que o T3 é capaz de induzir produção de NO nas CMLV via PI3K/Akt, a qual é ativada pelo AT2 / 3,3\',5-triiodo-l-thyronine (T3) has been shown to induce vasodilation by its direct effect on vascular smooth muscle cells (VSMC). However, the mechanism by which T3 causes VSMC relaxation is still unknown. Here, we have shown that T3 causes rapid relaxation of VSMC via increased NO production from inducible and neuronal nitric oxide synthase (NOS). We further showed that these effects were mediated by PI3K/Akt signaling pathway. Vascular reactivity studies showed that endothelium-denuded aortas treated with T3 had a decreased response to phenylephrine which was reserved by L-NAME, NOS inhibitors. Aortas from hyperthyroid rats showed an upregulation of AT2 accompanied by decreased of contractile proteins. In vitro we observed that T3 decreases contractile proteins via AT2. Furthermore, endothelium-denuded aortas from hyperthyroid rats showed a decreased response to angiotensinII and augmented relaxation to sodium nitroprusside (SNP) via AT2 participation. Our data also suggests that PI3K/Akt signaling pathway is involved in T3-induced NO production in VSMC via AT2.