Orientador: Lúcia Helena Simões da Costa Paiva / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-19T17:10:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Leao_RogeriodeBarrosFerreira_M.pdf: 2600347 bytes, checksum: 3c70f4a08f6a98df16d66375a85ccd5f (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Introdução: O tamoxifeno é utilizado no tratamento do câncer de mama receptor de estrogênio positivo. Seu mecanismo de ação está na inibição do crescimento das células malignas por antagonismo competitivo com estrógenos pelos receptores estrogênicos. A ação do tamoxifeno nestes receptores é variável e, dependendo do tecido, pode ter ação antagonista ou agonista. Em mulheres menopausadas usuárias de tamoxifeno, observa-se uma maior incidência de patologias endometriais, sendo o pólipo endometrial a alteração mais frequente. Sua patogênese não está bem estabelecida, mas parece estar relacionada a fatores hormonais. Objetivos: Comparar a expressão de receptor de estrógeno (RE) e de receptor de progesterona (RP) em pólipos endometriais de usuárias de tamoxifeno com pólipos endometriais e endométrio atrófico de não usuárias na pós-menopausa. Material e métodos: Entre mulheres submetidas à histeroscopia cirúrgica no Hospital da Mulher Prof. Dr. Aristodemo Pinotti - CAISM/UNICAMP de janeiro de 1998 a dezembro de 2008, foram selecionadas 84 mulheres na pós-menopausa usuárias de tamoxifeno, com pólipo endometrial benigno. Esse grupo foi comparado a 84 amostras de endométrio atrófico e 252 pólipos benignos de mulheres na pós-menopausa não usuárias de tamoxifeno e sem antecedente de terapia hormonal. As expressões de RE e RP foram avaliadas através de imuno-histoquímica segundo a porcentagem de células coradas, intensidade da coloração nuclear e escore final. A expressão de RE e RP no epitélio glandular e no estroma dos pólipos de usuárias de tamoxifeno foi comparada com o endométrio atrófico e os pólipos de não usuárias separadamente, utilizando o Teste de Mann-Whitney, corrigido pelo método de Bonferroni, teste exato de Fisher ou Qui-quadrado. Resultados: os pólipos de usuárias de tamoxifeno apresentaram maior expressão de RE e RP no epitélio glandular e estroma, em relação ao endométrio atrófico (p<0,0001). Em relação aos pólipos de não usuárias, as usuárias apresentaram maior expressão de RP no epitélio glandular (p=0,0014) e estroma (p=0,0056), não apresentando diferença significativa em relação ao RE. A maioria dos pólipos das usuárias e não usuárias de tamoxifeno apresentavam RE/RP positivos enquanto a maioria dos endométrios atróficos era RE/RP negativos. Conclusões: Os pólipos apresentam aumento frequente de RE, independentemente do uso do tamoxifeno. Por outro lado, os altos níveis de RP parecem consistentes com os efeitos agonistas da droga / Abstract: Introduction: Tamoxifen has been used for the treatment of strogen receptor-positive breast cancer. The effect of tamoxifen in breast cancer is the it inhibition cancer cell growth by competitive antagonism with strogen for strogen receptor (ER). The mechanism of action of tamoxifen in this receptor varies among different tissues, with antagonist effect (e.g. in breast) ou agonist (e.g. in endometrium). Thus, in menopausal women who use tamoxifen, a higher incidence of endometrial alterations is observed and endometrial polyps are the most common. The pathophysiology of endometrial polyp is still not definitely established but it seems to be related to hormone influence. Objectives: To compare the expression of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) in endometrial polyps of tamoxifen users to atrophic endometrium and endometrial polyps of postmenopausal nonusers of tamoxifen. Material and methods: Among women undergoing surgical hysteroscopy in Hospital da Mulher Prof. Dr. Aristodemo Pinotti - CAISM/UNICAMP, from January 1998 to December 2008, 84 tamoxifen users with benign endometrial polyp were selected. This group was compared to 84 samples of atrophic endometrium and 252 benign polyps of postmenopausal women who were non-users of tamoxifen and no previous history of hormone therapy use. ER/PR expression was assessed by immunohistochemistry study according to the percentage of stained cells, intensity of nuclear color and final score. The expression ER and PR in the glandular epithelium and stroma of polyp tissue from tamoxifen users was compared to atrophic endometrium and polyps from non-users separately, using the Mann-Whitney test corrected by the Bonferroni method, Fisher's exct test or Chi-square test. Results: Polyps of tamoxifen users had a higher expression of ER and PR in the glandular epithelium and stroma, in relation to the atrophic endometrium (p<0.0001). Regarding polyps of women not treated with tamoxifen, users had a higher PR expression in the epithelium (p=0.0014) and stroma (p=0.0056), without any difference in ER expression. Most of polipys expressed ER/PR positives while atrophic endometrium were ER/PR negatives. Conclusions: Polyps frequently exhibit increase in ER expression, independent of the use of tamoxifen. High levels of PR seem to be consistent with agonist effects of the drug / Mestrado / Fisiopatologia Ginecológica / Mestre em Ciências da Saúde

Orientador: Valeria Helena Alves Cagno Quitete / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-13T18:35:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Favaro_WagnerJose_D.pdf: 27800825 bytes, checksum: 669ea6b4953a978438cba3bd83027afd (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Estudos clínicos e experimentais indicam que o diabetes provoca alterações no eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, prejudicando o funcionamento prostático. Assim, os objetivos do presente estudo foram caracterizar os aspectos morfológicos, proliferativos e imunológicos dos compartimentos epitelial e estromal do lobo ventral da próstata de camundongos diabéticos após controle glicêmico prolongado e reposição hormonal. Além disso, correlacionaram-se os resultados obtidos a possíveis processos de patogênese prostática. Um total de 40 camundongos machos da linhagem Nod (diabético não-obeso) e 08 camundongos controles BALB/c/ Uni, com 18 semanas de idade, foram divididos em seis grupos, após 20 dias de diabetes: Grupo Controle recebeu injeções subcutâneas de 5mL/Kg de soro fisiológico 0,9% diariamente por 20 dias; Grupo Diabético recebeu o mesmo tratamento que o grupo controle; Grupo Diabético-Insulina recebeu injeções subcutâneas de 4-5UI de insulina NPH diariamente por 20 dias; Grupo Diabético- Testosterona recebeu injeções subcutâneas de 5mg/Kg de Cipionato de Testosterona em dias alternados por 20 dias; Grupo Diabético-Estrógeno recebeu injeções subcutâneas de 25µg/Kg de 17ß-estradiol em dias alternados por 20 dias; Grupo Diabético-Insulina- Testosterona-Estrógeno recebeu tratamento simultâneo com insulina, testosterona e estrógeno, nas mesmas concentrações que nos grupos diabético-insulina, diabéticotestosterona e diabético-estrógeno. Após 20 dias de tratamento todos os animais foram sacrificados e amostras do lobo ventral da próstata foram coletadas para análises morfológicas, morfométricas, imunohistoquímicas, Western Blotting e hormonais. Os resultados mostraram marcantes desorganizações estruturais e diminuição das proteínas de adesão, a e ß distroglicanas, as quais foram mais intensas no grupo diabético em relação aos demais grupos. O estado diabético mostrou uma taxa de proliferação e apoptose duas vezes maior em relação ao grupo controle. Ainda, os resultados mostraram diminuição dos níveis séricos de testosterona e seus receptores, sendo que o grupo diabético apresentou menor valor para essa variável seguido em ordem crescente pelos grupos diabético-insulina, diabético-testosterona, diabético-estrógeno e diabético-insulina-testosterona-estrógeno. Os níveis séricos de estradiol e seus receptores tiveram relação oposta à testosterona. O receptor de IGF-1 apresentou intensa localização no grupo diabético. Assim, pode-se concluir que o diabetes comprometeu o balanço hormonal e a interação epitélio-estroma, causando prejuízo morfológico e funcional desse órgão caracterizado pela diminuição da imunolocalização das proteínas de adesão. A associação entre insulina e reposição de hormônios sexuais esteróides foi determinante para a recuperação estrutural e hormonal. Além disso, o aumento da imunolocalização de IGF-1 sugeriu que o diabetes pode ser considerado um fator deflagrador de processo mitogênico na próstata. Contudo, a reposição hormonal não recuperou os níveis normais de IGFR-1. Por outro lado, a reposição de insulina e hormônios esteróides indicou recuperação parcial dos níveis desse receptor. Um bom entendimento da relação entre esses fatores poderá melhorar as atuais terapias para o tratamento de doenças prostáticas, bem como dos processos diagnósticos nesse órgão. / Abstract: Diabetes adversely affects prostate morphology and function through alterations in the hypothalamic-hypophyseal-gonadal axis. Thus, the aims of this study were to characterize morphological, proliferative and immunological features of the prostate of diabetic mice after long term glycemic control and hormonal replacement, and as well as to relate these parameters to prostate pathogenesis. A total of 40 mice Nod (Non-obese diabetic) and 8 control mice (BALB/c/Uni), 18 weeks old, were divided into six groups after 20 days of diabetes: the control group received a daily dose of 0.9% NaCl (5 mL/kg, s.c.) for 20 days, as did the diabetic group. The diabetic-insulin group received daily doses of NPH insulin (4-5 IU, s.c.), the diabetic-testosterone group received a supraphysiological dose of testosterone cypionate (5 mg/kg, s.c.) every other day for 20 days, the diabetic-estrogen group received a supraphysiological dose of 17ß-estradiol (25 µg/kg, s.c.) every other day for 20 days and the diabetic-insulin-testosterone-estrogen group received insulin, testosterone and estrogen, simultaneously, at the same concentrations given to the other groups. The mice were sacrificed after 20 days of treatment and samples from the prostatic ventral lobe were processed for morphological, morphometrical, immunological, western blotting and hormonal analyses. The results showed structural disorganization and diminished adhesion proteins, a and b dystroglycans, which were more intense in the diabetic group than in the other groups. The diabetic state showed a proliferation and apoptosis rate that was two times higher than that found in the control group. Also, there was a decrease in serum testosterone levels (diabetic mice and diabetic-insulin-testosteroneestrogen mice had the greatest and smallest decreases, respectively) and in the level of androgen receptor immunolocalization. The serum estrogen level and its receptor showed changes opposite to those of testosterone and its receptor. The greatest IGF receptor localization occurred in diabetic mice. Thus, it could be concluded that diabetes disturbed the prostatic hormonal balance and the stroma-epithelium interaction, leading to morphological and functional imbalance of this organ characterized by the decrease immunolocalization of the adhesion proteins. Concomitant treatment with insulin and steroid hormone therapy was determinative for glandular structural and hormonal restoration. Furthermore, the increased immunolocalization of IGF-1 suggested that diabetes may be an important factor to the mitogenic process. However, hormonal therapy did not restore the distribution of IGF-1 to normal. On the other hand, concomitant treatment with insulin and steroid hormone therapy showed partial recovery of the IGFR-1 levels. A proper understanding of the relationship between these two factors could improve the current therapies for treating prostate diseases as well as diagnostics. / Doutorado / Anatomia / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Orientadores: Hernandes Faustino de Carvalho, Oduvaldo Camara Marques Pereira / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T13:15:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 GarciaFlorez_Manuel_D.pdf: 7016016 bytes, checksum: c1238bbbfa558ad219cb4214f4b454fd (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: O controle do crescimento e da função prostática é baseado, numa complexa rede de interações de hormônios esteróides e seus receptores e num intrincado mecanismo de interconversão entre eles. A fisiologia e o crescimento prostático são dependentes também de hormônios peptídicos e fatores de crescimento, além de interações epitélio-estroma. O desenvolvimento prostático é caracterizado por ma etapa de indução pré-natal, uma janela de ramificação e citodiferenciação pós-natal, e um período de crescimento iniciado na puberdade, dada a produção testicular de testosterona (T). A conversão da testosterona para diidrotestosterona (DHT), pela enzima 5-a-redutase, é importante na origem embrionária da glândula. Esta dependência androgênica é também demonstrada no adulto, onde a privação androgênica leva à marcante regressão prostática. Ações importantes na fisiologia prostática de outros hormônios diferentes dos andrógenos como a progesterona e estrógeno vêm sendo esclarecidas recentemente. Particularmente revelou-se a ação do estrógeno como um fator regulador durante o desenvolvimento normal da glândula, mas também, fator associado com a alta incidência de patologias durante envelhecimento, período no qual a alteração da relação estrógeno-testosterona surge como conseqüência da queda da concentração de andrógenos. Complicando esta situação, tem-se a ação de enzimas como a aromatase, e de outras envolvidas com a transformação da T e da DHT em compostos sem atividade androgênica, como a 3ß-hidroxi-esteróide desidrogenase (3ß-HSD) e a 3ß-adiol-hidroxilase (CYP7B1) que junto com a coordenada expressão temporal-espacial dos receptores de hormônios esteróides fornecem o equilíbrio necessário para o normal desenvolvimento prostático. Este trabalho reúne importantes resultados sobre a ação de desreguladores endócrinos em diferentes etapas do desenvolvimento prostático. Utilizando um modelo in vivo foram reproduzidos vários eventos de exposição a desreguladores endócrinos em diferentes idades. Dos resultados, pode-se concluir que:1. as substâncias químicas podem ter efeitos totalmente diferentes se aplicadas na idade perinatal, no período pré e pós-púbere ou no adulto; 2. o momento de exposição às substâncias exógenas no organismo em desenvolvimento é decisivo para determinar seu caráter e seu potencial futuro e, 3 . ainda que as exposições sejam durante as etapas iniciais do desenvolvimento, as manifestações podem somente ser observadas na maturidade / Abstract: Prostatic growth control and function are based on complex interactions between steroid hormones and their receptors and on intricate map of interconversion among them. Prostatic physiology and growth are also dependent of peptide hormones and growth factors, besides epithelium-estroma interactions. Prostatic development is characterized by a stage of fetal induction, a branching window and one phase of differentiation and growth period during the puberty, which is stimulated by the increasing testosterone (T) levels. Conversion of T to dihydrotestosterone (DHT), catalyzed by the 5a-reductase enzyme, is important for the embryonic origin of the gland. This androg e nic dependence is also demonstrated in the adult, as androgen deprivation promotes prostatic regression. Important roles of nonandrogenic hormones have been described more recently. In particular, estrogen was revealed as an important regulator of the normal development of the gland, which is also associated with the high incidence of pathologies in the elderly. Other factors, such as the existence of enzymes like aromatase, involved in the conversion of T in its inactive metabolites, as the 3-hidroxi-steroid dehydrogenase (3-HSD) and to 3-adiol-hidroxilase (CYP7B1) that supply the necessary balance for the normal prostatic development with the coordinate temporal-space expression of the receptors. This work presents important results about the action of endocrine disruptors in different stages of prostatic development under different hormonal environments using the endocrine disruptors. The main results are: 1. Endocrine disrupt ors produce different effects depending on the period of administration; 2. the time of exposition to the exogenous drugs is decisive to determine its effects and, 3. exposure during initial stages of the development may cause effects observed only during sexual maturity / Doutorado / Biologia Celular / Doutor em Biologia Celular e Estrutural

Orientadores: Maria Salete Costa Gurgel, Marcelo Alvarenga / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-04T14:47:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vicelli_JoseTadeu_D.pdf: 624496 bytes, checksum: 114b9013bfaa73edf89188b86f327182 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Objetivo: avaliar as alterações histológicas das mamas de ratas castradas submetidas à terapêutica com esteróides sexuais: benzoato de estradiol, acetato de medroxiprogesterona e tibolona. Material e Método: foi realizado um estudo experimental com 40 ratas não púberes, sendo 20 sem prole (grupo A) e 20 que procriaram e amamentaram sua prole (grupo B). Todas as ratas foram submetidas à ooforectomia bilateral e após quatro semanas foram alocadas, aleatoriamente, nos subgrupos: A1, A2, A3, A4, A5 e B1, B2, B3, B4, B5. Foram submetidas a tratamento hormonal com benzoato de estradiol, acetato de medroxiprogesterona, tibolona e placebo durante dez semanas. Os esteróides foram administrados seguindo os esquemas: A1 e B1 ¿ benzoato de estradiol; A2 e B2 ¿ acetato de medroxiprogesterona; A3 e B3 ¿ benzoato de estradiol e acetato de medroxiprogesterona; A4 e B4 ¿ tibolona; A5 e B5 - placebo. Após o término do tratamento, os animais foram sacrificados e suas segundas glândulas mamárias torácicas retiradas para análise histológica. Os parâmetros avaliados foram: proliferação epitelial da unidade terminal alveolar, atipias de células epiteliais e atividade secretora. A associação entre as variáveis histológicas e os diversos esquemas terapêuticos foi avaliada através do cálculo do odds ratio e seu respectivo intervalo de confiança de 95%. Resultados: foram observadas alterações histológicas em 29 ratas: hiperplasia moderada (52,5%), hiperplasia alvéolo-nodular (42,5%), atipia sem proliferação (35%), hiperplasia leve (32,5%), atividade secretora (20%) e hiperplasia severa (5%). Em ratas sem prole observou-se 1,3 mais chances, em relação ao grupo-controle, de apresentar hiperplasia alvéolo-nodular no grupo que recebeu estrogênio, hiperplasia moderada no grupo tratado com progestogênio, e hiperplasia alvéolo-nodular e atipia sem proliferação epitelial com a associação estrogênio e progestogênio. No grupo com prole observou-se 1,3 mais chances de apresentar atividade secretora com o uso de estrogênio. Conclusões: a hiperplasia epitelial e atipia sem proliferação epitelial associaram-se, mais intensamente, à terapia combinada de estradiol e acetato de medroxiprogesterona, principalmente no grupo sem prole / Abstract: Objective: To evaluate breast histologic changes in castrated female rats treated with sex steroids: estradiol benzoate, medroxyprogesterone acetate and tibolone. Materials and Methods: An experimental study was conducted of 40 non pubertal rats, 20 with no offspring (group A) and 20 with breastfed offspring (group B). All rats underwent bilateral ovariectomy. After four weeks these rats were randomly allocated to subgroups: A1, A2, A3, A4, A5 and B1, B2, B3, B4, B5. Animals were treated with estradiol benzoate, medroxyprogesterone acetate, tibolone and placebo during 10 weeks. Steroids were given to subgroups as follows: A1 and B1 ¿ estradiol benzoate; A2 and B2 ¿ medroxyprogesterone acetate; A3 and B3 ¿ estradiol benzoate and medroxyprogesterone acetate; A4 and B4 ¿ tibolone; A5 and B5 ¿ placebo. After the end of treatment, the animals were sacrificed and their second thoracic mammary glands were removed for histologic analysis. Parameters evaluated were: epithelial cell proliferation in terminal end bud, epithelial cells with secretory activity and cell atypia in terminal ducts and buds or terminal alveoli. Contingency tables were used to evaluate the association between histologic variables and diverse therapeutic regimens. Data was statistically analyzed by calculating the odds ratio and its respective 95% confidence interval. Results: histologic changes were found in 29 rats: moderate hyperplasia (52.5%), hyperplastic alveolar nodule (42.5%), epithelial atypia without proliferation (35%), mild hyperplasia (32.5%), secretory activity (20%) and severe hyperplasia (5%). In rats with no offspring, it could be found 1.3 times more hyperplastic alveolar nodule in the group that received estradiol than control, moderate hyperplasia in the group that received medroxyprogesterone acetate and, hyperplastic alveolar nodule and epithelial atypia without proliferation in the group treated with estradiol plus medroxyprogesterone acetate. In the rats with offspring it could be found 1.3 times more secretory activity with estradiol. Conclusions: epithelial hyperplasia and epithelial atypia without proliferation are strongly associated to combined therapy with estradiol plus medroxyprogesterone acetate, mainly in the rats without offspring / Doutorado / Tocoginecologia / Doutor em Tocoginecologia

Orientador: Sebastião Roberto Taboga / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-07T17:58:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Scarano_WellersonRodrigo_D.pdf: 4897591 bytes, checksum: ce5fe2f21b6836d646532424d518315c (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: O tecido prostático é susceptível aos desníveis hormonais provocados, principalmente pelo processo de envelhecimento. A hiperplasia benigna prostática e o câncer de próstata são doenças que acometem uma grande parcela da população masculina, e parecem estar envolvidas com alterações hormonais. Por isso, o esclarecimento dos processos celulares e teciduais envolvendo os hormônios sexuais: testosterona e estradiol são, sem dúvida, importantes para o entendimento da etiologia desses processos patológicos. O gerbilo (Meriones unguiculatus) foi utilizado como modelo experimental pois, segundo a literatura, é susceptível ao aparecimento de lesões autóctones e responde bem à carcinogênese experimental, mostrando-se um bom modelo experimental. Numa primeira etapa, foram utilizados animais de três idades diferentes: púbere, adulta e senil. Esses animais foram submetidos à suplementação androgênica e as próstatas ventrais foram destinadas a análises histopatológicas, quantitativas, imunocitoquímicas e ultraestruturais. Foi observado aumento no peso da glândula e também na altura das células epiteliais em todas as idades. Tal aumento reflete o aumento da capacidade sintética observada pela dilatação das organelas de síntese, às vezes de aspecto vesiculoso, ocupando toda a região supranuclear. Nos animais adultos e velhos foram notadas regiões hiperplásicas e displásicas freqüentemente associadas a Neoplasias Intraepiteliais de diferentes graus e a adenocarcinomas. Houve aumento na espessura da camada de células musculares lisas (CML) ao redor dos ácinos nos animais púberes e adultos, enquanto nos animais velhos houve diminuição dessa camada. Além disso, as CML se mostraram aparentemente hipertróficas e com maior atividade sintética nos animais púberes e adultos. Foi notado aparente aumento da vascularização periacinar, onde se observou a presença de freqüentes vasos sanguíneos em todas as idades após o tratamento. Ademais, em todas as idades foi observado aumento da densidade de marcação de receptores androgênicos após o tratamento, evidenciando a possível relação desses receptores com os efeitos observados. Em uma segunda etapa experimental, avaliou-se o efeito do estradiol sobre o tecido prostático intacto e hipoandrogênico em animais adultos, tentando com isso simular situações de descompensação hormonal, típicas da senilidade. As alterações epiteliais foram freqüentes nos animais tratados com estradiol onde se observou aumento na altura das células epiteliais, aparecimento de regiões de intensa displasia e hiperplasia, e a formação de PINs. Outro aspecto que independe da presença da testosterona é o arranjo dos elementos fibrilares e não fibrilares da matriz extracelular entre as CML, apontando para um possível papel dessas células no rearranjo e na síntese desses componentes após os tratamentos estrogênicos. Nos animais castrados observou-se acúmulo de elementos da matriz extracelular sob o epitélio e em animais intactos presença desses elementos dispersos e escassos. Em ambos os grupos: intactos e castrados, notou-se que as CML e os fibroblastos apresentam fenótipo secretor acentuado após o tratamento com estradiol. Houve aumento na densidade de marcação ERa e AR positivos em regiões de hiperplasia apontando para um possível papel desses receptores na formação de lesões pré-malígnas e malignas. Portando, conclui-se que o gerbilo é susceptível a ação da testosterona e do estradiol, os quais provocam desarranjos estruturais e ultraestruturais de cunho patológico e funcional, mostrando-se um ótimo modelo para o estudo das doenças prostáticas de etiologia hormonal / Abstract: Not informed. / Doutorado / Biologia Celular / Doutor em Biologia Celular e Estrutural