Made available in DSpace on 2015-03-03T11:52:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-07-04Bitstream added on 2015-03-03T12:06:24Z : No. of bitstreams: 1 000808155.pdf: 1450590 bytes, checksum: dd023c166c21f3c5d8b15fbf9b3b87be (MD5) / Fundação para o Desenvolvimento da UNESP (FUNDUNESP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ...

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Coorientador: Pasqual Barretti / Banca: Fernando Antonio de Almeida / Banca: José Francisco Kerr Saraiva / Banca: Paulo Angelo Lorandi / Banca: Roberto Jorge da Silva Franco / Resumo: Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Abstract: Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ... / Doutor

Orientador: Sebastião Roberto Taboga / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-10T18:00:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Corradi_LaraSilvia_D.pdf: 6064748 bytes, checksum: 6595f8861a86f33fa6761af9a8f6b0a8 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Os andrógenos têm papel central na biologia da próstata, mas os estrógenos também podem afetar o crescimento e a diferenciação desta glândula. Em tecidos específicos do corpo, a proporção entre andrógenos e estrógenos pode diferir significativamente daquela encontrada no plasma sanguíneo. As concentrações intracelulares desses esteróides nos tecidos alvos são reguladas pelo metabolismo local de hormônios, altamente dependente de enzimas específicas metabolizadoras de esteróides, como a 5a-redutase (5a-r) e a Aromatase (aro). Na próstata, a ação androgênica é acentuada devido à conversão de testosterona em dihidrotestosterona por ação da enzima 5a-r, enquanto que a aro é responsável pela aromatização da testosterona em estrógenos. Assim, a síntese local destes esteróides assume grande importância em doenças que acometem tecidos glandulares, como o câncer de próstata, onde níveis anormais de hormônios promovem o desenvolvimento e o aumento de ocorrência de malignidades. Desse modo, os papéis dos andrógenos e estrógenos ativados podem ainda ser melhor compreendidos na manutenção das interações homeostáticas epitélio-estromais prostáticas. Estudos com inibidores específicos destas enzimas vêm sendo desenvolvidos a fim de se tentar esclarecer os reais papéis enzimáticos na manutenção da fisiologia prostática, assim como no surgimento e desenvolvimento de doenças. De modo geral, após 30 dias consecutivos de inibição, simultânea ou não, das enzimas 5a-r e aro, respectivamente por ação da Finasterida e do Letrozol, a próstata de gerbilos jovens, adultos e velhos mostrou-se com o compartimento epitelial e o estromal alterados e reorganizados na tentativa de adaptar-se à nova condição hormonal induzida. Imediatamente após o término de administração das drogas, na fase inicial do período de pós-tratamentos, as concentrações de testosterona e estrógenos modificaram-se, as células epiteliais tiveram o padrão de atividade secretora alterada e, no estroma, a matriz extracelular ficou totalmente remodelada, além das células musculares lisas e dos fibroblastos fenotipicamente alterados. Na fase final do período de pós-tratamento, ficou evidente a tentativa da próstata em se normalizar morfologica e fisiologicamente, porém, em nenhuma das idades isso aconteceu de modo efetivo. O bloqueio da metabolização de hormônios esteróides na próstata pode ser uma ferramenta importante para o estudo da interação epitélio-estroma tanto na fisiologia normal, quanto nas doenças da próstata. Sugere-se portanto, que o desbalanço entre as concentrações de andrógenos e estrógenos provocados pela Finasterida e de Letrozol, juntos ou separados, alterou significativamente a interação epitélio-estroma. Todos os resultados obtidos parecem ser indicativos de importantes sinais do novo cenário hormonal intraprostático. A recuperação do equilíbrio entre as concentrações hormonais da próstata fica comprometida após o bloqueio enzimático, dando, portanto, às enzimas em estudo, status de crucial importância para o desenvolvimento e manutenção da próstata. O estabelecimento de modelos experimentais para o estudo das relações entre epitélio e estroma e o conhecimento dos componentes celulares e macromoleculares da próstata tornam-se instrumentos muito importantes para o entendimento do desenvolvimento, da estrutura e da fisiologia desta glândula / Abstract: Androgens have substantial role in the biology of the prostate, but estrogens also can affect the growth and differentiation of this gland. In specific tissues of the body, the ratio between androgens and estrogens can differ significantly from that found into plasma. The intracellular concentrations of these steroids in target tissues are mediated by a local hormone metabolism, by specifcs steroid-metabolizing enzymes, as the 5a-redutase (5a -r) and the aromatase (aro). In the prostate, the androgenic action is accented due to the conversion of testosterone in dihydrotestosterone by the activity of the 5a -r, while aro enzyme is an alternative pathway for the aromatization of testosterone into estrogens. These locally syntheses of steroids hormones assume thus, a great importance to the prostate cancer, where abnormal hormone levels can promote development and proliferation of malignancy to this gland. The activated functions of androgens and estrogens may be better understood focusing the maintenance of homeostatic prostatic epithelial-stromal interactions. Studies conducted with inhibitors of these specific enzymes have been carried out in an effort to clarify the real role of steroid-metabolizing enzymes in the maintenance of prostatic physiology, as well as into malignant progression prostatic cancer. After 30 consecutive days of inhibition, simultaneous or not, of the enzymes 5a -r and aro, respectively by Finasterida and Letrozol, the prostate of young, adult and old gerbils revealed that epithelial and estromal compartments were totally modified and reorganized in the attempt to adapt it to the new induced hormonal condition. Immediately after the end of drugs administration, in the early phase of the post-treatments period, the concentrations of testosterone and estrogens had been altered, the epithelial cells had their secretore activity pattern modified and, in the stromal compartment, the extracellular matrix was totally remodeled. The smooth muscle cells and fibroblasts became fenotipically modified. In the late phase of the post-treatments period, it was evident the attempt of the prostate gland in became morphologically and physiologically as a normal gland, however, this was not achieved in any analyzed gerbil. These steroids hormone metabolization blockade seems to be a good tool for the study of the epithelium-stroma interaction both in normal and abnormal prostate gland. Based on this data, it is suggested that the unbalance between androgens and estrogens intraprostatic concentrations provoked by Finasteride and Letrozol, together or not, interfered into the prostatic compartments interactions significantly. The results seem to be indicative of important signals of the new locally hormonal scene within the prostate gland. The recovery of balance hormonal concentrations of the prostate is damaged after the enzymatic blockade what gives, therefore, to this to 5a -r and aro enzymes, a status of crucial key for the normal and abnormal prostate gland. The establishment of experimental models for this kind of study and the knowledge of the cellular and macromolecular components of the prostate are also fundamental for the agreement of development, structure and physiology of prostate / Doutorado / Biologia Celular / Doutor em Biologia Celular e Estrutural