La Maladie de Huntington (MH) est une pathologie génétique neurodégénérative, causée par un nombre anormalement élevé de répétitions du codon CAG dans le gène codant pour la protéine huntingtine (htt). A un stade pré-symptomatique (avant les symptômes moteurs), des troubles émotionnels sont souvent observés chez les patients MH, tels une agitation, une anxiété, une irritabilité ainsi qu’une tendance à la dépression, une apathie et une perte du contrôle émotionnel. Dans le but d’étudier la physiopathologie sous-jacentes aux (dys)fonctions émotionnelles de la MH, nous analysons le rôle de l’amygdale (en particulier le noyau central (CeA)). Cette structure est connue pour être impliquée dans la régulation du processus émotionnel et avoir un volume réduit ainsi qu’un grand nombre d’agrégats chez les patients et chez des modèles animaux transgéniques. Afin d’étudier les symptômes émotionnels de la MH, nous avons utilisé un modèle de rats transgéniques récent, les BACHD. Nos résultats montrent que ces animaux sont hyper-anxieux et hyper-réactifs face aux situations menaçantes à un stade précoce de la maladie. Ces rats BACHD présentent également un nombre élevé d’agrégats de grande taille augmentant en fonction de l’âge spécifiquement dans le CeA par rapport au noyau basolateral (BLA). De plus, la modulation pharmacologique du CeA entraine un effet comportemental différentiel chez les rats BACHD par rapport aux rats normaux, attestant d’un défaut fonctionnel de cette structure à un stade précoce de la maladie. Finalement, l’hyper-activité cellulaire observée dans le CeA (partie médiane) des rats BACHD pourrait expliquer l’hyper-réactivité émotionnelle de ces animaux et participer aux troubles émotionnels de la MH. / Huntington’s disease (HD) is a genetic neurodegenerative disorder, caused by an expanded CAG repeat in the gene encoding the huntingtin protein. At the presymptomatic phase, before motor symptoms occur, psychiatric and emotional disorders are observed with high prevalence in HD patients. Agitation, anxiety and irritability are often described but also depression and/or apathy, associated with a lack of emotional control.In search of the pathophysiology underlying the emotional (dys)functions of HD, we studied the role of the amygdala (especially the central nucleus (CeA)). This structure is known to be involved in emotional regulation and has a reduced volume and a large number of aggregates in both patients and transgenic rat models. To study the emotional symptoms of HD we used a recent model of transgenic rats, BACHD. Our results show that these animals are hyper-anxious and hyper-reactive to threatening situations at an early stage of the disease. BACHD rats also have a high number of large aggregates, increasing with age, specifically in the CeA compared to the basolateral nucleus (BLA). In addition, pharmacological modulation of the CeA induce differential behavioral effects in BACHD rats compared to WT rats, evidencing a functional deficit of the structure at an early stage of the disease. Finally, the cellular hyper-activity observed in the CeA (medial part) of BACHD rats could account for the emotional hyper-reactivity of these animals and participate of emotional disorders of HD.

Le but de cette étude était d'isoler l'impact de la chorée sur les mouvements volontaires, pour mieux évaluer le rôle des mouvements involontaires sur les perturbations motrices observées chez les patients ayant la maladie de Huntington. Les mouvements involontaires du corps ainsi que les actions motrices volontaires furent enregistrés simultanément, à l'aide d'un système de pistage magnétique, chez quinze patients choréiques ayant la maladie de Huntington ainsi que chez quinze sujets contrôle en bonne santé de même âge et sexe. Il a été demandé aux participants d'accomplir deux tâches distinctes; une de mouvements alternés rapides (RAM) qui permettra de quantifier l'hypokinésie et la bradykinésie, et une tâche de poursuite manuelle (MT) qui fournira une mesure quant à l'intrusion des chorées lors de mouvements précis. Les patients ayant la maladie de Huntington ont obtenu de meilleurs résultats comparativement aux sujets contrôles lors de la tâche RAM, démontrant ainsi l'absence de bradykinésie chez ces sujets. Lors de la tâche MT, les patients ayant la maladie de Huntington ont démontré une déviation par rapport à l'emplacement de la cible réduisant ainsi leur habileté à reproduire sa vitesse. De plus, une corrélation fût établie entre l'erreur au niveau des performances et l'amplitude des chorées du corps, illustrant l'effet néfaste des chorées lors de mouvements précis. Ces résultats démontrent clairement que la bradykinésie n'est pas un symptôme de la maladie de Huntington lorsque des chorées sont présentes, mais que les chorées sont la principale cause d'erreur de performance lors de mouvements précis. Donc, les patients atteints de la maladie de Huntington bénéficieraient grandement de traitements visant à réduire les chorées tout en maintenant une fonction motrice adéquate. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Huntington, Bradykinesia, Chorée, Quantification, Parkinson.

No description available.

Thèse (D. en psychologie)--Université du Québec à Montréal, 2005. / En tête du titre: Université du Québec à Montréal. Bibliogr.: f. 109-141. Publié aussi en version électronique.

Thesis (M.S.)--Marshall University, 2008. / Title from document title page. Includes abstract. Document formatted into pages: contains 36 p. Includes bibliographical references (p. 35-36)

Thesis (Ph. D.)--University of Southern California, 1986. / Includes bibliographical references (p. 351-367.).

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par la mutation du gène codant la protéine huntingtine (HTT). Cette protéine, exprimée par toutes les cellules de l'organisme, peut adopter une forme mutée qui lui confère un aspect toxique. Dans les cellules, la mHTT va s'agréger et former di érentes structures dont des agrégats, marqueurs distinctifs de la maladie, ou des brilles. Dans le cerveau, la présence de la mHTT va causer une mort neuronale dramatique entraînant, à l'échelle de l'individu, une panoplie de troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Depuis plusieurs années des études tendent à démontrent que la mHTT peut se propager de cellules à cellules et corrompre la HTT non mutée tel un prion. Pour mon projet de recherche, j'ai ainsi investigué les propriétés prioniques de la mHTT sous sa forme fibrillaire particulièrement toxique. Des fibrilles synthétiques contenant la mutation pathologique ont été utilisées pour infecter des cellules en culture et des souris. De cette manière, nous avons démontré la capacité des fibrilles à se propager et à provoquer des dommages divers dans 3 types de cellules humaines. La présence des fibrilles a également induit l'agrégation de la forme non mutée de la HTT endogène, normalement présente dans les cellules. Chez la souris, ces résultats ont été confirmés suite à l'injection des fibrilles dans le cerveau des animaux. La présence des fibrilles dans le système nerveux central des souris sauvages a provoqué la manifestation de signes caractéristiques de la MH (troubles cognitifs et moteurs). De plus, une apparition de déficits moteurs et cognitifs qui s'apparentent à la maladie a été observée chez des souris R6/2, modèle transgénique de la MH, suite à l'injection des fibrilles. Les résultats de mon projet de recherche renforcent ainsi l'hypothèse prionique de la mHTT et appuient l'hypothèse que ces propriétés pourraient être impliquées dans la physiopathologie de la MH.

La maladie d’Huntington (HD) est un désordre neurodégénératif autosomal dominant qui se manifeste suite à une mutation du gène huntingtin. La maladie est caractérisée par une panoplie de signes cliniques qui incluent des problèmes psychiatriques, cognitifs ainsi que des incapacités motrices, en grande partie des mouvements choréiformes. D’un point vue neuropathologique, les cerveaux des patients touchés par la maladie présentent une atrophie majeure du cortex et du striatum où des pertes cellulaires massives sont observées. Il n’existe aucune cure ni traitements efficaces pour cette maladie, et pour ces raisons, plusieurs efforts sont actuellement déployés afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques telle, entre autre, la transplantation cellulaire. Ma thèse de Doctorat a donc porté, en grande partie, sur l’analyse de cerveaux de patients huntingtoniens recrutés pour l’essai clinique de l’University of South Florida. Ces patients, décédés entre 9 et 12 ans post-transplantation, ont reçus des greffes de tissu dérivé de l’éminence ganglionic latérale de fœtus humains âgés entre 8 et 9 semaines post-conception. Des travaux antérieurs menés dans le laboratoire du Dre Ciccheti ont montré que la survie des greffes est compromise à long terme chez ces patients. L’objectif de mon projet était de mieux comprendre les mécanismes responsables de la survie suboptimale des greffes. Nous avons donc formulé l’hypothèse que 1) la faible vascularisation des greffes, 2) la méthode de transplantation (des morceaux de tissu entier vs. des cellules mécaniquement dissociées) ainsi que 3) la présence de la protéine huntingtin mutée (mHtt) au sein du tissu greffé pouvaient contribuer à la dégénérescence des greffes. En effet, nous avons observé que les éléments de l’unité neurovasculaire étaient largement absents au sein des greffes. Les greffes présentaient une plus faible densité de capillaires et l’absence de larges vaisseaux sanguins, comparativement au cerveau hôte. Nous avons de plus observé un nombre réduit d’astrocytes au sein des greffes et une interaction limitée de ces cellules avec les vaisseaux sanguins, suggérant une défaillance des éléments de la barrière hémato-encéphalique. L’absence d’astrocytes était accompagnée par une carence de la sous-unité connexin 43 des gap junctions, importante pour les interactions greffe-hôte. Nous avons ensuite démontré que lorsque des cellules dissociées étaient transplantées dans le striatum de souris YAC128, un modèle murin de la maladie d’Huntington, la survie de la greffe était excellente et ni la vascularisation ou ni l’interaction entre les astrocytes et les vaisseaux était altérée. Finalement, nous avons fait l’extraordinaire découverte d’agrégats de la mHtt au sein du tissu greffé. Nous avons observé ces agrégats exclusivement dans la matrice extracellulaire de la greffe dans les tissus humains tandis qu’ils étaient présents au sein des neurones, de leurs dendrites, de la lame basale des vaisseaux sanguins et de la matrice extracellulaire dans le cerveau du patient. Dans son ensemble, cette thèse met en lumière de nouveaux mécanismes pouvant contribuer à la faible survie des greffes chez les patients souffrant de HD à long-terme. Ces résultats seront fort utiles afin d’améliorer cette approche thérapeutique et aideront à une meilleure compréhension des processus pathologiques de la maladie d’Huntington. / Huntington’s disease (HD) is a devastating autosomal dominant neurodegenerative disorder which manifests because of a mutation in the huntingtin gene. It is characterized by a variety of clinical signs which include psychiatric and cognitive problems as well as motor disabilities, in large part choreiform movements. Neuropathologically, the brains of patients afflicted with this disease present with a major atrophy of the cortex and striatum where massive cell losses are observed. To this day, cures remain unavailable and for this reason, an enormous amount of energy has been put into the development of experimental approaches, and for example into embryonic neuronal cell transplantation, which aims to replace lost cells. A few clinical trials have thus been initiated to evaluate whether such methodologies would be beneficial to patients. My PhD thesis focused, in large part, on the analysis of a number of brains from patients recruited for the University of South Florida trial and who eventually came to autopsy. These patients (4 analyzed post-mortem) received solid pieces of fetal striatal tissue and died between 9 and 12 years post-transplantation. Previous work carried out in Dr. Cicchetti’s laboratory has shown that graft survival is compromised in these patients long-term. The aim of my project was to further understand the mechanisms underlying this suboptimal graft survival. We hypothesized that 1) poor vascularization of the graft, 2) the method of transplantation (solid tissue vs. suspension cells) and 3) the potential presence of mutant huntingtin (mHtt) within the grafted tissue may all contribute to graft demise. Indeed, elements of the neurovascular unit were largely absent within the solid grafts. Grafts presented a lower density of capillaries and absence of large blood vessels compared to the host brain. Moreover, we observed a reduced number of astrocytes within the grafts and a limited interaction of these cells with blood vessels, suggesting impairment in blood brain barrier elements. The absence of astrocytes was accompanied by the lack of the gap junction subunit connexin 43, important for graft-host integration. Interestingly, when dissociated cells were transplanted in the striatum of YAC128 mice, a murine model of HD graft survival was excellent and neither the graft vascularization nor the interaction between astrocytes and vessels was altered. Finally, we describe for the first time the presence of mHtt inclusions within the grafted tissue. In the HD transplanted cases, aggregates were detected only in the extracellular matrix of the graft while in the host brain they co-localized with neurons or other cellular elements, such as the basal lamina of blood vessels. Taken together, this thesis sheds new light onto potential mechanisms contributing to poor long-term graft survival in HD patients. These results will help improve such therapies as well as to better understand disease process in HD.

The focus of this creative six-hour non-fiction project has been the documentation of personal narratives (i.e., oral histories) of Huntington County pilots and aviatrixes who flew during the early to mid-twentieth century. Twenty profiles have been chronicled in alphabetical order. Types of flight experiences range from leisure, to military and private instruction, to cross-country trips, to wartime flight, and finally, to the work of an aerial photographer. From a local standpoint, regional aviation history has been documented. On a national scale, Huntington County aviation represents an era of flight occurring nationwide. By the inclusion of photographs, logbook entries, letters, journals, and poems a pictorial history reveals a depth of story that words alone can not convey. Each story in this project was read numerous times to the interviewee to ensure that names, quotes, dates, and facts were correct. Defining Flight documents a time period of aviation when men and women were adventurous, curious, daring, and willing to test the winds with kite-like machines. / Department of English

No description available.