L’industrie pharmaceutique fait face actuellement à de profonds changements liés à différents facteurs socio-économiques. De nouvelles approches telle que la modélisation assistée par ordinateur, qui allie rapidité, faibles coûts et performances, est massivement adoptée. Ces méthodes de modélisation permettent d’améliorer le processus de découverte de nouvelles molécules thérapeutiques en proposant notamment des puissants outils d’aide à la décision. Ce travail de thèse expose deux contributions différentes des méthodes de modélisation à l’étude de propriétés biologiques liées aux phases de l’ADME-T. La première partie de cette thèse traite de la conception d’un procédé de criblage virtuel de toxicité à l’aide d’une modélisation tridimensionnelle pharmacophorique de molécules et d’une base de connaissance toxicologique. Cette approche permet de représenter les molécules par leurs propriétés physicochimiques essentielles à une activité biologique et de rechercher très rapidement des similitudes avec un très grand nombre de molécules dont les données toxicologiques sont connues, afin d’en prédire une éventuelle toxicité. La seconde partie traite de l’hydrosolubilité de cristaux de molécules organiques, à l'aide de simulations de dynamique moléculaire. Cette approche permet d’étudier l’aspect dynamique du processus de dissolution d’un corps solide plongé dans l’eau liquide et l'impact des variations des constantes physicochimiques comme la température et la concentration molaire. Les molécules étudiées sont deux cristaux de sérotonine, une neurohormone essentielle à l'organisme et d'un grand intérêt pharmacologique, ainsi que son précurseur, le tryptophane. / The pharmaceutical industry is currently facing major changes related to different socio-economic factors. New approaches such as computer-aided modelling combines high-speed, low-cost and performance, and are widely adopted to improve the process of discovery of new therapeutic molecules by providing powerful tools for decision support. This thesis presents two different contributions of modelling methods to the study of biological properties related to the phases of ADME-T. The first part deals with the design of a process of toxicity virtual screening using a threedimensional pharmacophoric modelling of molecules and a toxicological knowledge database. In this approach, molecules are represented by their essential physicochemical properties in biological activity. Similarities with a large number of molecules with toxicological data known can be then quickly found allowing potential toxicity prediction. The second part of this thesis deals with a study of the solubility of organic crystals using molecular dynamics simulations. The studied molecules are two crystals of serotonin, a natural and essential neurohormone with a great pharmacological interest, as well as its precursor, tryptophan. This study of the dynamic aspect of the process of dissolution of a solid body immersed in liquid water shed light on the impact of the variation of physicochemical constants such as temperature and molar concentration.

Ce manuscrit traite de la complexation des métaux post-transitionnels de la période 6 par des porphyrines comportant une ou deux anses à acide(s) carboxylique(s) suspendu(s). Celles-ci possèdent des cinétiques rapides d'insertion du Bi permettant d'envisager, de par la complexation et la vectorisation du 213Bi, une application en α-radio-immunothérapie (α-RIT). Dans ce but, trois porphyrines à anse(s) ont été élaborées et le meilleur taux d'insertion du 213Bi a été obtenu avec la porphyrine bis-anse bis-acide grâce à un processus sans précédent de transmétallation Pb«froid»213Bi, il atteint les 80% et est comparable à celui obtenu avec le CHX-DTPA, meilleur chélate du 213Bi. S'agissant de la vectorisation du 213Bi, deux porphyrines bifonctionnelles ont été préparées et les tests de couplage sur anticorps ont montré la formation d'agrégats en raison de leur faible hydrosolubilité. Par ailleurs, une porphyrine hydrosoluble mono-anse monoacide a été synthétisée, mais en absence d'une deuxième anse à acide carboxylique l'insertion du 213Bi reste faible (< 10%). Ce travail permet de conclure que pour atteindre notre objectif d'α-RIT, il faudra élaborer une porphyrine hydrosoluble comportant deux anses à acide carboxylique. Les deux autres parties sont plus fondamentales, d'abord l'accès à un commutateur moléculaire grâce à une double translocation d'ions métalliques au sein de complexes bimétalliques de thallium, déclenchée par un processus d'oxydoréduction TlI↔TlIII. En effet, au sein de nos complexes bimétalliques, deux modes de coordination coexistent, l'un avec un métal M lié à la porphyrine «out of plane» OOP et l'autre avec un métal M' lié à l'anse «hanging atop» HAT. Nous visons un état dans lequel le TlIII serait OOP et le deuxième métal M HAT et un second avec le TlI HAT et M OOP. Les études de coordination du thallium par une porphyrine bis-anse bis-acide ont mis en évidence la formation du 1er exemple de complexe à valence mixte TlIII/TlI par photo-oxydation ou par réduction du HgII. De plus, les deux états du commutateur moléculaire visé ont été obtenus indépendamment : TlIII OOP/PbII HAT et TlI HAT/ PbII OOP. L'utilisation du deuxième phénomène redox pourra permettre le passage de l'un à l'autre constituant un premier pas vers un commutateur moléculaire. Finalement, nous visons de nouveaux complexes supramoléculaires de coordination à partir de sous-unités bimétalliques dont l'assemblage métal-dirigé via l'anse sera modulé par la nature des métaux sur la porphyrine. Trois nouvelles porphyrines ont été synthétisées avec une ou deux anses à acide carboxylique suspendu dont la position α est substituée par une seconde fonction acide carboxylique ou par une fonction cyano. La métallation de celles-ci par le PbII, le HgII ou le CdII a été étudiée et deuxstructures RX de complexes dinucléaires de CdII et de PbII ont été obtenues avec une porphyrine bis-anse bis-cyano. Elles montrent l'influence de la nature du métal sur l'orientation des groupements coordinants. / This manuscript is related to the complexation of the period 6 main group and late transition metals by porphyrins bearing one or two straps with overhanging carboxylic acid. These porphyrins possess fast metal ion insertion rate allowing us to consider, through 213Bi-α-emitter complexation and vectorization, an application in α-radio-immunotherapy (α-RIT). For that purpose, we designed 3 strapped-porphyrins with one or 2 overhanging carboxylic acid. The best 213Bi insertion rate of 80% was obtained with the bis-acid bis-strapped porphyrin thanks to an unprecedented transmetallation “cold” Pb213Bi process; which is close to that of the CHX-DTPA, best known 213Bi chelate. Regarding 213Bi vectorization, 2 BFC porphyrins were synthetized and immunoconjugation experiments proved aggregate formation due to their poor water-solubility. Furthermore, a water-soluble mono-acid and mono-strapped porphyrin was realised but without the 2nd carboxylic acid the 213Bi insertion was very low (<10%). This work provided the conclusion that to achieve the α-RIT objective we have to design a new porphyrin water-soluble with 2 straps bearing one overhanging carboxylic acid. The 2 last chapters are related to fundamental applications, Firstly, a molecular switch through thallium heterobimetallic complexes in which a double translocation of metallic ions will take place thanks to Tl(I)↔Tl(III) redox process. In fact, in our heterobimetallic porphyrin complexes 2 coordination modes can coexist, one M metal is out of the porphyrin plane (OOP) while the other M’ metal is bound to the strap and hanging atop the porphyrin (HAT). So, we considered a state in which the Tl(III) will be OOP while the other metal M will be HAT and in the 2nd the Tl(I) will be HAT and the M metal will be OOP. Thallium coordination studies were implemented with a bis-acid bis-strapped porphyrin and they evidenced the sunlight-driven and redox-driven formation the 1st example of a mixed-valence Tl(III)/Tl(I) porphyrin complex. Moreover, 2 states of the targeted molecular switch have been independently obtained the OOP Tl(III)/HAT Pb(II), and the HAT Tl(I)/OOP Pb(II). Using the 2nd phenomenon, we can consider obtaining transition between those 2 complexes to move towards an eventual molecular switch. Finally, we aim new supramolecular coordination complexes from bimetallic and dynamic porphyrin sous-units of which the metal-directed self-assembly through the strap could be modulated by the nature of metals bound to the porphyrin. 3 new porphyrins were designed with strap(s) bearing overhanging carboxylic acid of which α-position is occupied by either one other carboxylic acid or a cyano group. Metalation studies of those porphyrins was performed with Pb(II), Bi(III), Hg(II) or Cd(II) and 2 Xray structures of binuclear complexes of Cd(II) and Pb(II) was obtained with a bis-cyanoacid bis-strapped porphyrin. They proved the influence of the metallic ion nature on the coordinating group orientation.