Le paysage des thérapies inhalées connaît de profondes évolutions depuis les deux dernières décennies, avec pour objet la considération nouvelle du poumon comme un site de transfert des agents thérapeutiques vers le compartiment sanguin. Cette approche originale est apparue par la combinaison de développements théoriques et pratiques multiples impliqués dans la mise au point de nombreux médicaments, depuis le traitement de la douleur et du diabète jusqu'à la vaccination et le traitement de certains cancers. La quantité effective de médicament délivrée par aérosols est pondérée par de nombreux facteurs dont le mode et les conditions d’inhalation, les propriétés physiques des gaz en jeu, la morphologie des voies respiratoires ou encore les propriétés physico-chimiques des particules véhiculées. Les développements en cours ces quatre dernières années ont été conditionnés par des résultats encore mal compris, soulignant les limites des connaissances sur le transport et le dépôt d'aérosols dans le poumon. Ces manques mettent en avant le besoin d'outils performants pour l'évaluation du dépôt de particules dans les voies respiratoires.Les techniques d’imagerie permettent à la fois l’évaluation spatiale et quantitative du dépôt, avec pour seules références aujourd’hui, les techniques de médecine nucléaire. Outre l’aspect ionisant de ces techniques, elles bénéficient d’une sensibilité de détection encore inégalée. Elles demeurent néanmoins limitées par des résolutions spatiale et temporelle faibles, rendant le plus souvent difficile tant l’interprétation du dépôt que le rôle joué par les principaux mécanismes de clairance dans les voies aériennes. Depuis la fin des années 1990, les techniques de résonance magnétique imagent des noyaux hyperpolarisés (hélium-3 et xenon-129) et établissent de nouveaux standards dans l’exploration de la fonction pulmonaire.Cette thèse établit, sur la base de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé, une nouvelle modalité d’imagerie pour détecter et quantifier le dépôt d’aérosols dans les voies aériennes.Dans un premier temps, et dans un contexte où l’imagerie par résonance magnétique ne s’était pas encore penchée sur la problématique des aérosols thérapeutiques, un vaste travail d’investigation a été mené pour évaluer la sensibilité de l’IRM de l’hélium-3 hyperpolarisé au dépôt d’aérosols marqués à base d’oxyde de fer superparamagnétique. Le second volet de ce travail s’est porté sur la validation de notre méthode d’évaluation, et sur le développement de la quantification du dépôt d’aérosols. Nous avons enfin pu tester la reproductibilité de notre méthode d’évaluation du dépôt in vivo chez le rat, grâce à la réalisation d’une plateforme de ventilation et d’administration de gaz et d’aérosols dédiée, SAGAS. / Inhalation therapy has broadened its field of application over the last two decades by considering the lung not only as an organ to cure, but also as a portal toward systemic circulation. This new approach is being made possible by the emergence of biotherapeutics and a greater understanding of the absorption properties of the lung. Systemic delivery across the oronasal route was then investigated for a number of indications including migraine, diabetes, pain, and cancer. However, progress into the market of systemic aerosolized drug delivery has been slowed down to-date by a number of confounding factors including rapid clearance, instability, long-term toxicity, and dosing issues. Final drug distribution in such complex geometries strongly depends on a variety of parameters like the aerosol administration protocol, particle size, density, and physicochemical properties, as well as the airway geometry. Independently of drug formulation and pharmacokinetic considerations, these parameters determine the deposition distribution throughout the lung. Quantification and spatial localization are primordially needed to better control and optimize drug concentration at specific or less- and nonspecific sites. Nuclear medicine techniques are currently the only available modalities that combine both aerosol quantification and regional localization. They are considered as reference techniques even though they remain limited by their spatial and temporal resolutions as well as by patient exposure to radiations. With regard to lung imaging, hyperpolarized helium-3 MRI has been developed as a powerful tool to quantitatively characterize the parenchyma and the organ function and morphology. The technique is innocuous and provides millimeter and sub-second resolutions with rather high signal to noise ratios. In this thesis, a new imaging modality was developed on the grounds of hyperpolarized helium-3 MRI to probe and quantify aerosol deposition in the airways. In the first part of the thesis, I describe the potential of helium-3 MRI to probe aerosol deposition by using superparamagnetic contrast agents. The second part mainly focuses on the validation of this new modality by comparing it to a reference technique, single photon emission computed tomography (SPECT), and computational fluid dynamics. The last part of the manuscript is dedicated to aerosol administration and in vivo measurements in rat lungs. This experiment was possible by designing and building an MR compatible gas administrator and ventilator dedicated to small animals, SAGAS (Small Animal Gas Administration System). Its complete hardware and software description is presented in the same chapter.

Selon l'American Lung Association, dans les dernières années, les maladies pulmonaires sont devenues la troisième cause mondiale de décès après les maladies cardiovasculaires et le cancer. Et il est prévu que la position augmente dans ce classement au cours des dix prochaines années. Les maladies pulmonaires telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la fibrose interstitielle affectent des millions de personnes dans le monde, tuant des milliers d'entre eux chaque année tandis que de nouveaux cas sont signalés. Aujourd'hui, il n'y a pas de diagnostic précoce des maladies pulmonaires. Celles-ci se manifestent essentiellement par une modification des propriétés viscoélastiques du parenchyme pulmonaire qui ne peut être détectée par les techniques usuelles appliquées généralement sur les autres organes. La tomodensitométrie par rayons X et la biopsie pulmonaire chirurgicale peuvent indiquer la maladie. Cependant, il n'est pas encore possible de prédire la progression de cette dernière ni de déterminer la durée optimale de la thérapie, ni encore d'explorer l'administration d'autres agents potentiellement moins toxiques que ceux utilisés de nos jours. Les causes et les mécanismes de la maladie ainsi que les facteurs génétiques associés ne sont pas encore déterminés. Les enjeux sociétal et médical sont énormes. Les propriétés viscoélastiques des tissus pulmonaires jouent un rôle clé dans la fonction-même de l'organe. Elles pourraient être des biomarqueurs pulmonaires très sensibles puisqu'elles dépendent de la structure des tissus, des conditions biologiques, et qu'elles sont considérablement altérées par la plupart des maladies pulmonaires comme le cancer, l'emphysème, l'asthme ou la fibrose interstitielle. Toutefois, l’auscultation et l’exploration tactile couramment utilisées ne peuvent pas localement les sonder in vivo. Dans ce travail de thèse, une nouvelle modalité a été développée pour cartographier les propriétés viscoélastiques du parenchyme pulmonaire afin de détecter, quantifier et classer les maladies qui les modifient. Cette nouvelle méthode d'imagerie, l’élastographie par résonance magnétique de l'hélium-3 hyperpolarisé, bénéficie de l'innocuité et de la sensibilité de la technique ainsi que de l'importance du signal d'hélium-3 hyperpolarisé dans les poumons.Tout d'abord, la technique a été validée sur des fantômes de poumons préservés de cochon. D'une part, les hypothèses de confinement du gaz et de l'indépendance à la composition du gaz qui sous-tendent l'élastographie IRM quantitative de l'hélium-3 ont été confirmées. D'autre part, la sensibilité de la technique a été éprouvée par rapport à l'inflation des poumons et à leur dépendance à la gravité. Puis, un mode d'excitation original a été développé et les protocoles d'acquisition IRM ont été optimisés pour réaliser l'élastographie IRM de l'hélium-3 in vivo. Les premières mesures de propagation d'ondes de cisaillement ont été obtenues à la fois dans des poumons de rat et d'humain. Les modules d'élasticité de cisaillement obtenus s'accordent assez bien avec les valeurs de rigidité obtenues ex vivo par les techniques alternatives. Ce travail ouvre une voie unique d'exploration in vivo de la physiopathologie pulmonaire. / According to the American Lung Association, for the last few years, lung diseases have become the third most common cause of death worldwide after cardiovascular disease and tumors, and it is expected to rise up the ranking position in the next ten years. Lung diseases such as Chronic Obstructive Pulmonary Disease and interstitial fibrosis affect millions of people worldwide, killing thousands of them every year while new cases are reported. Today, there is no early diagnosis of these pulmonary diseases. They effectively manifest by a modification of the viscoelastic properties of the lung parenchyma which cannot be detected by usual techniques that are applied to other organs. X-ray computer tomography and surgical lung biopsy can state the disease. However, it is not yet possible to predict its progression, to determine the optimal length of the therapy, or to explore the administration of other agents potentially less toxic than those used nowadays. Causes and mechanisms of the disease, associated genetic factors are not determined yet. The social and medical issues are huge. The viscoelastic properties of lung tissue play a key role in the basic function of the organ. They could be very sensitive pulmonary biomarkers as they depend on the tissue structure, the biological conditions, and they are dramatically altered by most lung diseases like cancer, emphysema, asthma, or interstitial fibrosis. However, current auscultation and tactual explorations fail to regionally probe them in vivo.In this PhD work, a new modality was developed to regionally measure the viscoelastic properties of the lung parenchyma in order to detect, quantify, and classify diseases that modify them. This new imaging approach, hyperpolarized helium-3 Magnetic Resonance Elastography (MRE), benefit from the innocuity and the sensitivity of the technique as well as from the huge hyperpolarized helium-3 signal in the lung. First, the technique was validated on preserved pig lung phantoms. On the one hand, the assumptions of gas confinement and gas content independence that support quantitative helium-3 MRE were assessed. On the other hand, the sensitivity of the technique was challenged with respect to lung inflation and gravity dependence. Second, original means of mechanical excitation were developed and MR acquisition protocols were optimized to perform helium-3 MRE in vivo. First measurements of shear wave propagation were achieved in both rat and human lungs. Resulting shear elasticity agrees fairly well with stiffness values found ex vivo by alternative measurement techniques. This work opens up promising insights into lung pathophysiology in vivo.

Le Syndrome d’Apnée Obstructive du Sommeil affecte 4 à 6 % de la population en France soit près de 3 millions de personnes. Toutefois, les techniques de diagnostic usuelles ne permettent pas de déterminer de façon précise les sites d’occlusion ni de décrire les interactions fluide-paroi qui jouent un rôle important dans les processus de fermeture des voies aériennes supérieures. Au cours de ce travail, un ensemble d’outil a été mis en œuvre pour explorer les mécanismes sous-jacents conduisant à une apnée obstructive. La détermination géométrique et la caractérisation mécanique des voies aériennes supérieures, d’une part, la mesure des écoulements dans ces dernières, d’autre part, ont été réalisées par imagerie par résonance magnétique de l’hydrogène, pour les tissus, de l’hélium-3 et du fluor-19 pour les gaz. Les données obtenues ont été exploitées tout d’abord dans un modèle numérique statique pour estimer les lois d’état locales et caractériser la compliance des voies aériennes supérieures, puis, dans un modèle monodimensionnel, prenant en compte l’interaction fluide-structure et la limitation de débit au cours de l’inspiration, pour localiser les sites potentiellement responsables d’un éventuel collapsus. Par ailleurs, les écoulements de gaz d’hélium-3 et d’hexafluorure de soufre ont été simulés afin de déterminer le potentiel de ces deux modalités d’imagerie de gaz pour l’étude des obstructions des voies aériennes. La faisabilité d’une imagerie statique et dynamique par résonance magnétique du fluor a été démontrée. Avec une densité du gaz traceur bien plus importante, cette dernière technique présente une plus grande sensibilité à l’obstruction. Cette thèse ouvre ainsi une nouvelle voie de diagnostic et de guide thérapeutique personnalisé pour ce syndrome. / Obstructive Sleep Apnea (OSA) is a common disorder occurring in almost 3 million French people. However, current diagnosis methods are not sufficient to precisely define obstructing sites and doesn't take into account the fluid structure coupling which plays an important role during upper airway closing. During this thesis, we developed a series of tools exploring upper airway closing process. On the one hand, a screening tool of the structure and the mechanical properties of the upper airway, and on the other hand, a screening tool exploring with dynamic images of inert gases flow into the upper airway, were obtained using conventional hydrogen MRI coupled to magnetic resonance elastography (MRE) and helium-3 or fluor-19 gases MRI, respectively. Geometric and biomechanical data obtained using MRI/MRE are injected into a numerical model given the compliance and the state law of upper airway. Contributions of anatomical restriction on airway collapse are also investigated using a multi-compartmental two-dimensional fluid structure interaction model during a breath inspiration to predicted airway mechanical changes and collapse pressures. Furthermore, helium 3 and sulfur hexafluoride flow was modeled at steady state using commercial finite volume software to evaluate potential feasibility to image upper airway collapsibility during OSA. First dynamic MR imaging using sulfur hexafluoride (SF6) was obtained showing the feasibility of this technique. Using SF6, 6 times denser than air, shows a higher sensibility to upper airway obstruction. This thesis opens a new imaging modality to probe and to diagnose upper airway obstruction.