Chez les mammifères, la détermination du sexe permet à un organe bipotentiel, la gonade, de se différencier en ovaire ou en testicule. Nrg1 (Neuregulin 1) est un facteur de croissance qui agit par phosphorylation de protéines cibles. Chez la souris, Nrg1 est nécessaire à la fertilité des adultes. Les mutants perte de fonction présente une hypoplasie testiculaire. Cependant, Nrg1 est exprimé dans la gonade embryonnaire, ce qui suggère son rôle précoce dans le développement de cet organe. Son rôle durant la gonadogenèse restait encore à établir. Mes travaux ont montré que Nrg1 est impliqué dans la prolifération des précurseurs des cellules de Sertoli chez le mâle, dans l’établissement de la vascularisation et par conséquent l’organisation des cordons testiculaires. Ce phénotype est aggravé en l’absence d’expression du gène Rspo1, un facteur qui stimule également la prolifération des précurseurs des cellules de Sertoli. Cela suggère une fonction additive entre les voies de signalisation contrôlées par Nrg1 et Rspo1 au cours du développement testiculaire. Chez les femelles, les mutants Nrg1 présentent une hypoplasie ovarienne et une réduction de la fertilité. Cela est associé à des cellules germinales atypiques. L’impact de ce phénotype sur la fertilité reste à déterminer. Mmd2 est spécifiquement exprimé dans le testicule mais son rôle est encore inconnu. Pour le déterminer durant la gonadogenèse, j’ai généré des modèles murins de perte de fonction par le système CRISPR-Cas9. Les premiers résultats montrent des cellules somatiques apoptotiques dans les testicules de ce modèle murin. Ces études restent cependant préliminaires et les causes de ce phénotype à élucider. / In mammals, sex determination allows a bipotential organ, the gonad, to differentiate into either an ovary or a testis. NRG1 (Neuregulin 1) is a growth factor that promotes phosphorylation of target proteins. In mice, Nrg1 is required for adult fertility. Loss-of-function mutants exhibit testicular hypoplasia. Nrg1 is expressed in embryonic gonads, suggesting an early role in the formation of this organ. However this role remained to be analysed. Here I show that Nrg1 is involved in the proliferation of precursors of Sertoli cells in male. It is also involved in the establishment of the vasculature and in turn partitioning of testis cords. This phenotype is more severe in the absence of Rspo1 expression. RSPO1 signalling also enhances proliferation of precursors of Sertoli cells. This suggests an additive function between the signalling pathways controlled by Nrg1 and Rspo1 during testicular development. In female, Nrg1 mutant ovaries exhibit hypoplasia and reduced fertility. This is associated with atypical germ cells. The relevance of this phenotype on fertility remains to be determined. Mmd2 is specifically expressed in testis but its role is still unknown. To investigate Mmd2 function, I have generated loss-of-function mouse models using the CRISPR-cas9 system. Preliminary results show apoptotic somatic cells in the testes of these mice. However, the causes of this phenotype remain to be clarified.

L'embryologie de la surrénale humaine et la pathogénie de l'hypoplasie congénitale des surrénales sont mal connues et complexes. L'une pouvant expliquer l'autre, nous présentons, à partir de 119 fœtus humains normaux de12 à 36 semaines de développement (SD), une étude cinétique histologique et moléculaire de la surrénale fœtale et nous décrivons 3 cas d'hypoplasie surrénalienne. Après un rappel des mécanismes moléculaires connus, régulant ensemble l'embryologie surrénalienne, gonadique et hypophysaire et ceux de l'hypoplasie surrénale congénitale, nous présentons nos résultats. Dans la corticosurrénale humaine fœtale normale, les cellules du cortex permanent prolifèrent et, dès la 12ème SD, expriment la NCAM, la 3β-HSD et la P450 c21. Elles ont la capacité de synthétiser des minéralocorticoïdes et/ou du cortisol. Les cellules du cortex fœtal ne prolifèrent pas et expriment ni la 3β-HSD, ni la NCAM. La médullosurrénale est formée par des neuroblastes immatures (CgA-, NCAM+) qui migrent et prolifèrent de la périphérie vers le centre de la glande, où ils se différencient en neuroblastes matures (CgA+). Dans les deux cas d'hypoplasie surrénale de type anencéphalique, avec absence de mutation de DAX-1 et de SF-1, la dysembryoplasie surrénalienne est probablement d'origine hypophysaire, par absence de cellules gonadotropes. Dans le 3ème cas, jamais décrit, associant un RCIU, une hypoplasie surrénalienne congénitale, une ambiguïté sexuelle, une absence de différenciation des cellules antéhypophysaires, l'absence de mutation de gènes connus (DAX-1, SF-1, SRY, FGF9, SOX2, SOX3, SOX5 et SOX9) suggère l'existence de nouveaux gènes régulant la différenciation précoce de ces trois glandes endocrines.

L’embryologie de la surrénale humaine et la pathogénie de l’hypoplasie congénitale des surrénales sont mal connues et complexes. L’une pouvant expliquer l’autre, nous présentons, à partir de 119 fœtus humains normaux de12 à 36 semaines de développement (SD), une étude cinétique histologique et moléculaire de la surrénale fœtale et nous décrivons 3 cas d’hypoplasie surrénalienne. Après un rappel des mécanismes moléculaires connus, régulant ensemble l’embryologie surrénalienne, gonadique et hypophysaire et ceux de l’hypoplasie surrénale congénitale, nous présentons nos résultats. Dans la corticosurrénale humaine fœtale normale, les cellules du cortex permanent prolifèrent et, dès la 12ème SD, expriment la NCAM, la 3β-HSD et la P450 c21. Elles ont la capacité de synthétiser des minéralocorticoïdes et/ou du cortisol. Les cellules du cortex fœtal ne prolifèrent pas et expriment ni la 3β-HSD, ni la NCAM. La médullosurrénale est formée par des neuroblastes immatures (CgA-, NCAM+) qui migrent et prolifèrent de la périphérie vers le centre de la glande, où ils se différencient en neuroblastes matures (CgA+). Dans les deux cas d’hypoplasie surrénale de type anencéphalique, avec absence de mutation de DAX-1 et de SF-1, la dysembryoplasie surrénalienne est probablement d’origine hypophysaire, par absence de cellules gonadotropes. Dans le 3ème cas, jamais décrit, associant un RCIU, une hypoplasie surrénalienne congénitale, une ambiguïté sexuelle, une absence de différenciation des cellules antéhypophysaires, l’absence de mutation de gènes connus (DAX-1, SF-1, SRY, FGF9, SOX2, SOX3, SOX5 et SOX9) suggère l’existence de nouveaux gènes régulant la différenciation précoce de ces trois glandes endocrines. / The embryology of the human adrenal and the pathogenesis of the hypoplasia adrenal congenital are complex and not well known. We studied the histological and functional characteristics of the fetal human adrenal in normal fetuses aged 12 to 36 weeks development (WD) and presented three cases of congenital adrenal hypoplasia with pituitary abnormalities. In the human fetal adrenal cortex, only the cells of the definitive zone proliferate from the 12th WD. We observe the expression of an adherence protein (NCAM) and of two steroidogenesis enzymes (3β-HSD and P450 c21) in the definitive zone cells, attesting to the capacity of these cells to synthesize mineralocorticoids and/or cortisol. In the fetal zone, only P450 c21 immunoreactivity is detected. The adrenal medulla is formed by immature neuroblasts (CgA -, NCAM+) which migrate and proliferate from the periphery toward the center of the gland, where they differentiate in mature neuroblasts (CgA+). In the two cases of congenital adrenal hypoplasia of anencephalic type without DAX 1 and SF-1 mutation, the cause is probably from pituitary origin and related to absence of gonadotrope cells. In the third case of congenital adrenal hypoplasia, never described, combining a retard intrauterine development, a congenital adrenal hypoplasia, sexual ambiguity, pituitary abnormalities. The absence of mutation of known genes (DAX -1, SF -1, SRY, FGF9, SOX2, SOX3, SOX5 and SOX9) suggests the existence of new genes regulating early differentiation of the adrenal, the gonad and the pituitary.

The objective of this study was the assessment of linear enamel hypoplasia (LEH) in early medieval Great Moravian population sample - Rajhrad. Linear enamel hypoplasia represents the disruption of enamel matrix secretion during the growth of the tooth crown, which is related to a generalized growth disturbance. This is why it is considered as a nonspecific stress marker. The incidence of LEH could reflect stress factors during the life of early medieval population. The aim of this study was to asses the frequency and timing of the LEH. The incidence of LEH was supposed to be high because of poorer nature of this cemetery. The results of our study could confirm or falsify this assumption and determine relation between LEH and socio-economic status. The timing of LEH was estimated from regression equations consisting of distance from LEH to CEJ (cemento-enamel junction) and crown height of upper and lower canines. 108 individuals from approximately 4 - 15 years were observed. The frequency was high according to the assumption - 88 %. That confirms poorer life conditions. The range of mean age of LEH formation was from 2,94 - 4,72 years in individuals with multiple LEH incidence. The mean age of single LEH formation was approximately 3,98 years. The earliest onset of LEH in the pooled sample occurred...

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Dans le but d’étudier la santé dentaire d’une partie de la population du cimetière Saint-Antoine (1799-1854), 105 individus ont été analysés pour la première fois avec une approche très détaillée. Cette approche nous a permis d’explorer des variations possibles entre les diverses catégories d’une population urbaine grandissante au début de l’industrialisation. Les pathologies dentaires à l’étude étaient la carie, l’usure dentaire, l’hypoplasie de l’émail, le tartre ainsi que quelques pathologies complexes (pathologies associées à la carie, à l’étiologie traumatique et parodontale et des formations tumorales). La question centrale était de voir s’il y a des différences au niveau de ces variables paléopathologiques entre les hommes (38) et les femmes (43) de l’échantillon, mais également entre les adultes (90) et les juvéniles (15). Les résultats nous montrent que la plupart du temps, la santé dentaire ne varie pas de manière significative en fonction du sexe. Cependant, quelques tests ont montré des différences, lorsque l’on compare la fréquence des caries selon le type de dent précis, notamment la dent 37 (gM2) qui était plus affectée chez les femmes (20%) que les hommes (13%). La position de la carie sur la dent était également significativement différente entre les sexes : pour la jonction émail-cément (J.E.C.), les hommes étaient plus affectés (52%) que les femmes (32%). L’hypoplasie sévère semblait aussi affecter davantage les femmes (18%) que les hommes (2%). Finalement, les juvéniles ne présentaient presqu’aucune pathologie dentaire. En effet, pour les caries, 80% des juvéniles n’avaient pas de caries, alors que seulement 10% des adultes n’étaient pas touchés. Des différences se sont révélées particulièrement significatives entre les juvéniles et les adultes pour diverses pathologies (caries, tartre, hypoplasie de l’émail) et sur les dents suivantes : 27 (gM2), 37 (gM2), 36 (gM1) et 47 (dM2). Au niveau de la dentition postérieure, cette recherche a donc permis de relever une santé légèrement plus détériorée chez les femmes que les hommes, ainsi qu’une augmentation des pathologies avec l’âge, faits qui concordent avec la littérature générale. Un échantillon plus grand permettrait de vérifier si ces résultats reflètent réellement des différences sanitaires en lien avec divers facteurs (ex. alimentation, hygiène, fertilité) et autres traces de maladies (ex. pathologies osseuses). / To study the dental health of a portion of the population from the Saint-Antoine cemetery (1799-1854), 105 individuals were analyzed for the first time using a detailed approach. This approach permitted us to study the possible variations between categories from an urban and pre-industrialised population. The dental pathologies under study were cavities, dental wear, enamel hypoplasia, dental calculus, and other complex dental pathologies (periodontal diseases, traumatic dental diseases, and dental cysts). The main objective is to find if there are palaeopathological differences between the men (38) and women (43) of the sample, but also if we can notice trends between the juveniles (15) and adults (90). The results show that in terms of general dental health, the men and women of the sample do not show significant differences. However, a few statistic results showed differences, especially when we compare the cavities on specific teeth. Indeed, tooth 37 (second left lower molar) was most affected in the women`s sample (20%) compared to the men’s sample (13%). Another significant result was for the cavity when situated on the cemento-enamel junction, the men were significantly more affected (52%) than women (32%). The last significant result was for the category « severe hypoplasia » and the women were more affected (18%) than men (2%). Finally, almost all the juveniles did not show signs of dental pathologies. In fact, 80% of the adults were affected by cavities whereas only 20% of the juveniles were affected. Also, almost all the pathologies were absent in the juvenile sample, while they were much more represented in the adult sample. The pathologies that affected the adults were: dental cavities (four teeth in particular, 27 (second left upper molar), 37 (second left lower molar), 36 (first left lower molar) and 47 (second right lower molar)), dental calculus and enamel hypoplasia. This research has allowed us to note subtle differences regarding the posterior dentition between the men and women, as well as significant differences between the adults and non adults of the sample, which is consistent with the literature. A bigger sample would allow us to verify if these results really reflect sanitary differences related to multiple factors like diet, hygiene and fertility as well as other pathologies (bone pathologies).