Lors de l’obésité, les défauts d’expansion du tissu adipeux blanc sont à l’origine des désordres métaboliques. Lorsque les adipocytes atteignent leurs capacités maximales de stockage de triglycérides, des dépôts ectopiques de lipides apparaissent dans le foie et le muscle conduisant à la résistance à l’insuline. De plus, les adipocytes dysfonctionnels sécrètent des facteurs d’alertes établissant une inflammation dans le tissu adipeux. Cette inflammation est médiée par les communications entre les adipocytes et les cellules immunitaires qui sont contrôlées par l’endocytose et le trafic intracellulaire. L’endocytose et les protéines Rab gouvernant ce processus pourraient être des éléments clés de l’expansion du tissu adipeux. L’équipe a démontré que l’expression de Rab4b était diminuée dans le tissu adipeux de patients obèses diabétiques et de souris obèses. Nos travaux montrent que l’expression de Rab4b est diminuée dans les lymphocytes T du tissu adipeux de souris et de patients obèses. L’invalidation de Rab4b dans les lymphocytes T in vivo induit une résistance à l’insuline et une accumulation d’acides gras dans le foie et dans le muscle sous régime normal. Ces défauts sont dus à une inhibition de l’adipogenèse par l’IL-6 et l’IL-17, limitant l’expansion du tissu adipeux. L’augmentation de ces cytokines pro-inflammatoires est une conséquence de l’augmentation du nombre de lymphocytes Th17 et une diminution des lymphocytes T régulateurs. Nous décrivons un nouveau mécanisme par lequel l’expression de Rab4b dans les lymphocytes T régule les complications métaboliques de l’obésité en changeant les sous-populations de cellules immunitaires dans le tissu adipeux. / Expendability defect of adipose tissue during obesity is at the basis of obesity-related metabolic complications. Indeed, when adipocytes reach their maximal triglyceride storage capacity, ectopic lipid depots are appearing in liver and muscles, leading to insulin resistance. Moreover, dysfunctional adipocytes secrete alarming factors leading to adipose tissue inflammation. This inflammation is sustained by adipocytes and immune cells communications that are controlled by endocytosis and intracellular trafficking. Endocytosis and its governing proteins, the Rab GTPases, could be pivotal in the regulation of adipose tissue expandability. Our team has demonstrated that Rab4b expression is reduced in obese diabetic patients and mice adipose tissues. The present work demonstrates that Rab4b is decreased in adipose tissue T cells in both obese patient and mice. The depletion of Rab4b in T cells in vivo leads to insulin resistance and lipid accumulation in liver and muscles under normal diet. These defects are due to adipogenesis inhibition by IL-6 and IL-17, which limits adipose tissue expansion. These pro-inflammatory cytokines are increased in adipose tissue of the mice depleted for Rab4b in T cells because the number of Th17 is increased at the expense of the number of regulatory T cells. We describe here a new mechanism in which Rab4b expression in T cells control obesity-related metabolic complications by tuning T cells subpopulations in adipose tissue.

La myélopoïèse est finement régulée au niveau métabolique. Les cellules myéloïdes (monocytes et macrophages) sont au centre de nombreuses pathologies. Ma thèse étudie le rôle du métabolisme des cellules myéloïdes dans les pathologies inflammatoires. Je me suis intéressée au métabolisme du cholestérol dans la prolifération anarchique des monocytes (cancérisation) et j’ai étudié des mutations du transporteur ABCA1 (ATP-Binding Cassette A1) impliqué dans l’efflux de cholestérol, qui sont à l’origine d’une prolifération accrue des monocytes, soulignant l’impact du métabolisme lipidique dans la régulation de la prolifération cellulaire. Le métabolisme du glucose est lui aussi impliqué dans la régulation de la myélopoïèse. Nous avons étudié le rôle du transporteur au glucose, Glut-1, dans l’athérosclérose, qui est une pathologie inflammatoire chronique. Dans ce contexte, les CSH et les progéniteurs myéloïdes sur-expriment le transporteur Glut-1, induisant une monocytose, permettant l’accumulation de macrophages dans les lésions. La déficience en Glut-1 prévient la monocytose et le développement des plaques d’athérosclérose. Je me suis intéressée au rôle de la lipase acide lysosomale (LIPA) dans la phagocytose des cellules apoptotiques (efferocytose) par les macrophages, où une grande quantité de cholestérol ingérée doit être dégradée. LIPA en est un acteur central. L’inhibition de cette enzyme provoque un stress oxydatif mitochondrial, et active l’inflammasome NLRP3, contribuant à une inflammation chronique. Cela réduit aussi l’activation des Liver-X-Receptor et induit un défaut d’efferocytose des macrophages, ce qui participe à l’apparition d’une inflammatoire chronique. / Myeloid cells are produced by hematopoiesis, from hematopoietic stem cells (HSCs), a metabolically fine-tuned process. In chronic inflammatory diseases, an increased amount of monocytes is observed (monocytosis). My thesis focuses on the role of myeloid cells metabolism in chronic inflammatory diseases. We focused on the impact of cholesterol metabolism alterations into the anarchic proliferation of monocytes (carcinogenesis). Novel somatic mutations in the cholesterol efflux transporter ATP-Binding Cassette A1 induce carcinogenesis of monocytes, highlighting the impact of cholesterol efflux pathway in monocyte proliferation. I studied glycolysis in atherosclerosis, a chronic inflammatory disease. HSCs and myeloid progenitors exhibited higher Glut-1 expression in a murine model of atherosclerosis, with an enhanced accumulation of macrophages into lesions. A partial deletion of Glut-1 reduced HSCs and progenitors proliferation, limiting monocytosis and atherosclerotic plaques development. I studied the role of lysosomal acid lipase (LIPA) in the phagocytosis of apoptotic cells (efferocytosis). When a macrophage phagocytized an apoptotic cell, an important amount of cholesterol has to be degraded. LIPA is a key player in this process. When LIPA is inhibited, we observed a reduced production of 25- and 27-hydroxycholesterol, leading to an increased mitochondrial oxidative stress, which activated NLRP3 inflammasome activation and a reduced LXR activation. LIPA inhibition leads to a defective efferocytosis in vitro and in vivo. LIPA enzyme is essential to prevent metabolic inflammation by maintaining effective efferocytosis.