La prise de décision médicale se définit par le choix du traitement de la maladie, dans l’attente d’un résultat probable tentant de maximiser les bénéfices sur la santé du patient. Ce choix de traitement doit donc reposer sur les preuves scientifiques de son efficacité, ce qui renvoie à une problématique d’estimation de l’effet-traitement. Dans une première partie, nous présentons, proposons et discutons des méthodes d’inférence causale, permettant d’estimer cet effet-traitement par des approches expérimentales ou observationnelles. Toutefois, les preuves obtenues par ces méthodes fournissent une information sur l’effet-traitement uniquement à l’échelle de la population globale, et non à l’échelle de l’individu. Connaître le devenir probable du patient est essentiel pour adapter une décision clinique. Nous présentons donc, dans une deuxième partie, l’approche par modélisation prédictive, qui a permis une avancée en médecine personnalisée. Les modèles prédictifs fournissent au clinicien une information pronostique pour son patient, lui permettant ensuite le choix d’adapter le traitement. Cependant, cette approche a ses limites, puisque ce choix de traitement repose encore une fois sur des preuves établies en population globale. Dans une troisième partie, nous proposons donc une méthode originale d’estimation de l’effet-traitement individuel, en combinant inférence causale et modélisation prédictive. Dans le cas où un traitement est envisagé, notre approche permettra au clinicien de connaître et de comparer d’emblée le pronostic de son patient « avant traitement » et son pronostic « après traitement ». Huit articles étayent ces approches. / Medical decision-making is defined by the choice of treatment of illness, which attempts to maximize the healthcare benefit, given a probable outcome. The choice of a treatment must be therefore based on a scientific evidence. It refers to a problem of estimating the treatment effect. In a first part, we present, discuss and propose causal inference methods for estimating the treatment effect using experimental or observational designs. However, the evidences provided by these approaches are established at the population level, not at the individual level. Foreknowing the patient’s probability of outcome is essential for adapting a clinical decision. In a second part, we present the approach of predictive modeling, which provided a leap forward in personalized medicine. Predictive models give the patient’s prognosis at baseline and then let the clinician decide on treatment. This approach is therefore limited, as the choice of treatment is still based on evidences stated at the overall population level. In a third part, we propose an original method for estimating the individual treatment effect, by combining causal inference and predictive modeling. Whether a treatment is foreseen, our approach allows the clinician to foreknow and compare both the patient’s prognosis without treatment and the patient’s prognosis with treatment. Within this thesis, we present a series of eight articles.

Le score de propension s'est progressivement imposé comme l’une des méthodes de référence dans l'analyse des données observationnelles afin de prendre en compte le biais potentiel lié à l’existence de facteurs de confusion dans l'estimation de l'effet du traitement sur le critère de jugement. Parmi les recommandations de bonnes pratiques d'utilisation, le processus de sélection des variables à inclure dans le score final utilisé est essentiel, ainsi que l'évaluation de l'équilibre obtenu sur les covariables après appariement ou pondération sur ce score. Dans l'objectif de prioriser l'inclusion et l'équilibre des variables ayant une relation avec le critère de jugement une nouvelle mesure d'équilibre est proposée dans ce travail de thèse. Une première partie de ce travail a eu pour objectif de développer une mesure globale pondérée permettant d'évaluer l'équilibre global des covariables obtenu après appariement et ainsi d'aider à la sélection d’un modèle de propension le plus parcimonieux possible, en éliminant notamment les variables instrumentales. En effet ces variables ne doivent pas être introduites dans le modèle de score de propension au risque de majorer le biais final d'estimation. Lors des étapes d'évaluation de l'équilibre final obtenu, les différentes mesures d'équilibres disponibles ne prennent le plus souvent pas en compte cette information et concluent souvent à l'intérêt d'inclure une telle variable afin de réduire au maximum le déséquilibre entre les groupes. L'évaluation des performances de cette mesure a dans un premier temps fait appel à des simulations de type Monte Carlo. Dans une seconde partie, une mise en application sur des données réelles issues de la médecine d'urgence a permis de préciser la pratique d'utilisation d'une telle mesure / Propensity score (PS) methods have become increasingly used to analyze observational data and take into account confusion bias in final estimate of treatment effects. The goal of the PS is to balance the distribution of potential confounders across treatment groups. The performance of the PS strongly relies on variable selection in PS construction and balance assessment in PS analysis. Specifically, the choice of the variables to be included in the PS model is of paramount importance. In order to priorize inclusion and balance of variables related to the outcome, a new balance measure was proposed in this thesis. First, a new weighted balance measure was studied to help in construction of PS model and to obtain the most parsimonious model, by excluding instrumental variables known to be related with increasing bias in final treatment estimate. Several balances measures are proposed to assess final balance, but none of them help researchers to not include instrumental variables. We propose a new weighted balance measure that takes into account, for each covariate, its strength of association with the outcome. This measure was evaluated using a simulation study to assess whether minimization of the measure coincided with minimally biased estimates. Secondly, we propose to apply this measure to a real data set from an observational cohort study.

Les études observationnelles en pharmacoépidémiologie sont souvent mises en place pour évaluer un médicament mis sur le marché récemment ou concurrencé par de nombreuses alternatives thérapeutiques. Cette situation conduit à devoir évaluer l'effet d'un médicament dans une cohorte comprenant peu de sujets traités, c'est à dire une population où l'exposition d'intérêt est rare. Afin de prendre en compte les facteurs de confusion dans cette situation, certains auteurs déconseillent l'utilisation du score de propension au profit du score pronostique, mais cette recommandation ne s'appuie sur aucune étude évaluant spécifiquement les faibles prévalences de l'exposition, et ignore le type d'estimation, conditionnelle ou marginale, fournie par chaque méthode d'utilisation du score pronostique.La première partie de ce travail évalue les méthodes basées sur le score de propension pour l'estimation d'un effet marginal en situation d'exposition rare. La deuxième partie évalue les performances des méthodes basées sur le score pronostique rapportées dans la littérature, introduit de nouvelles méthodes basées sur le score pronostique adaptées à l'estimation d'effets conditionnels ou marginaux, et les compare aux performances des méthodes basées sur le score de propension. La dernière partie traite des estimateurs de la variance des effets du traitement. Nous présentons les conséquences liées à la non prise en compte de l'étape d'estimation du score de propension et du score pronostique dans le calcul de la variance. Nous proposons et évaluons de nouveaux estimateurs tenant compte de cette étape. / Pharmacoepidemiologic observational studies are often conducted to evaluate newly marketed drugs or drugs in competition with many alternatives. In such cohort studies, the exposure of interest is rare. To take into account confounding factors in such settings, some authors advise against the use of the propensity score in favor of the prognostic score, but this recommendation is not supported by any study especially focused on infrequent exposures and ignores the type of estimation provided by each prognostic score-based method.The first part of this work evaluates the use of propensity score-based methods to estimate the marginal effect of a rare exposure. The second part evaluates the performance of the prognostic score based methods already reported in the literature, compares them with the propensity score based methods, and introduces some new prognostic score-based methods intended to estimate conditional or marginal effects. The last part deals with variance estimators of the treatment effect. We present the opposite consequences of ignoring the estimation step of the propensity score and the prognostic score. We show some new variance estimators accounting for this step.

Les principaux facteurs de l'insécurité routière sont connus, et l'enjeu réside aujourd'hui dans la mesure de l'effet d'un facteur, et la hiérarchisation de l'ensemble des causes intervenant dans la survenue de l'accident. Toutefois, les données disponibles concernent généralement que des accidentés. En l'absence de non-accidentés, l'épidémiologiste du risque routier se heurte à une sélection extrême. Une des solutions classiques est d'utiliser des analyses en responsabilité, et de mesurer l'effet causal d'un facteur sur le risque d'être responsable d'un accident. Néanmoins, la validité des analyses en responsabilité repose sur l'hypothèse, discutable, que les non-responsables sont représentatifs des circulants. L'objectif de cette thèse est donc de déterminer si les données disponibles d'accidentés permettent de fournir, via les analyses en responsabilité, des estimations des effets causaux sans biais, et notamment sans un biais de sélection résiduel. Nous montrons dans cette thèse que, dès lors que l'inclusion dépend de la gravité de l'accident, et que le facteur étudié a un impact sur la vitesse, il est impossible d'estimer l'effet causal du facteur sur le risque d'être responsable de l'accident grave sans un biais de sélection résiduel. Ce résultat est tout d'abord démontré de manière formelle, grâce à l'utilisation des modèles causaux structuraux. Ces modèles sont fondés sur une structure graphique, le DAG, qui représente les différentes relations entre les variables. Ce DAG permet la description des variables réellement observées, mais également des variables contrefactuelles, variables observables dans un monde contrefactuel où l'on aurait fixé l'exposition à une certaine valeur. L'effet causal étant défini à partir de ces variables contrefactuelles partiellement observées, c'est la structure du DAG qui permet de déterminer si l'effet causal peut être estimé en fonction des variables observées. Or, la structure du DAG conduisant à la survenue d'un accident grave ne permet pas d'exprimer l'effet causal du facteur étudié sur la responsabilité de l'accident grave en fonction des distributions observées sur les accidentés graves. Conditionner les estimations sur les accidentés graves correspond à ajuster sur une variable du DAG appelée « collider », et ainsi à introduire un biais dit de collision. En générant un modèle relativement simple, nous donnons à nos résultats théoriques une illustration numérique. En effet, lorsque les données ne dépendent pas de la gravité de l'accident, ou que le facteur étudié n'a pas d'effet sur la vitesse, la mesure estimable à partir des analyses en responsabilité est une mesure sans biais de l'effet causal, sous certaines hypothèses de prévalences faibles. Lorsque l'inclusion dépend de la gravité de l'accident, il existe un biais et ce biais induit par les analyses en responsabilité est d'autant plus grand que l'intensité de la relation entre le facteur et la vitesse, et celle entre la vitesse et l'accident est grand. Les schémas d'étude présentés permettent d'approcher des situations où le facteur étudié serait l'alcool ou le cannabis. Dans le cas de l'alcool, il apparait que sous le modèle simple considéré, la mesure d'association estimable serait une sous-estimation de l'effet causal. En revanche, dans le cas du cannabis, la mesure d'association correspondrait à une sur-estimation de l'effet causal. D'autre part, les outils de l'inférence causale nous ont permis de fournir une description formelle de la validité externe et interne, ainsi qu'une description formelle de la mesure d'association estimable via les analyses en responsabilité. Cette question de la validité interne d'une mesure se pose dans d'autres champs d'application que la sécurité routière. Elle se pose notamment dans le cas du paradoxe de l'obésité [etc...] / Many factors associated with the risk and severity of road accidents are now widely considered as causal : alcohol, speed, usage of a mobile phone... Therefore, questions asked by decision-makers now mostly concern the magnitude of their causal effects, as well as the burden of deaths or victims attributable to these various causes of accident. One particularity of road safety epidemiology is that available data generally describe drivers and vehicles involved in road accidents only, or even severe road accidents only. This extreme selection precludes the estimation of causal effects. To circumvent this absence of « control » population of non-crash involved drivers, it is common to use responsibility analysis and to assess the causal effect of a given factor on the risk of being responsible for an accident among involved drivers. The underlying assumption is that non-responsible drivers represent a random sample of the general driving population that was « selected » to crash by circumstances beyond their control and therefore have the same risk factor profile as other drivers on the road at the same time. However, this randomness assumption is questionable. The objective of this thesis is to determine whether available data in road safety allow us to assess causal effects on responsibility without a residual selection bias. We show that a good approximation of causal effect of a given factor on the risk of being responsible is possible only if the inclusion into the dataset does not depend on the severity of the accident, or if the given factor has no effect on speed. This result is shown by using the Structural Causal Model (SCM) framework. The SCM framework is based on a causal graph : the DAG (directed acyclic graph), which represents the relationships among variables. The DAG allows the description of what we observe in the actual world, but also what we would have observed in counterfactual worlds, if we could have intervened and forced the exposure to be set to a given level. Causal effects are then defined by using counterfactual variables, and it is the DAG’s structure which determines whether causal effects are identifiable, or recoverable, and estimable from the distribution of observed variables. However, the assumptions embedded in the DAG which describes the occurence of a severe accident does not ensure that a causal odds ratios is expressible in terms of the observable distribution. Conditioning the estimations on involved drivers in a severe crash correspond to conditioning on a variable in the DAG called « collider », and to create a « collider bias ». We present numerical results to illustrate our theoretical arguments and the magnitude of the bias between the estimable association measure and some causal effects. Under the simple generative model considered, we show that, when the inclusion depends on the severity of the accident, the bias between the estimable association measure and causal effect is larger than the relation between the exposure and speed, or speed and the occurrence of a severe accident is strong. Moreover, the presented designs allow us to describe some situations where the exposure could be alcohol or cannabis intoxication. In the case of alcohol, where alcohol and speed are positively correlated, the estimable associational effect underestimates the causal effect. In the case of cannabis, where cannabis and speed are negatively correlated, the estimable associational effect overestimates the causal effect. On the other hand, we provide a formal definition of internal and external validity, and a counterfactual interpretation of the estimable quantity in the presence of selection bias, when causal effects are not recoverable. This formal interpretation of the estimable quantity in the presence of selection bias is not only useful in the context of responsibility analyses. It is for instance useful to explain the obesity paradox

La traumatologie est un problème de santé publique au troisième rang des années de vie perdues ajustées sur l’incapacité en France. L’investissement sanitaire et le volume de recherche qu’elle génère sont en deçà de ce que représente son impact sociétal. L’objet de ce travail de recherche était de plonger au cœur du parcours du patient traumatisé sévère pour en cibler trois problématiques clefs et tenter de répondre aux interrogations qu’elles génèrent.Les données utilisées provenaient essentiellement d’un observatoire de traumatologie lourde hospitalier (Traumabase®), régional et national, qui collige un ensemble de variables épidémiologiques, cliniques, paracliniques, et thérapeutiques des patients traumatisés sévères admis en centre de traumatologie.Le premier projet a ciblé l’orientation initiale (triage) des patients traumatisés sévères suite à un accident de la circulation au sein de la région Île de France et son effet sur la mortalité. Les patients initialement mal triés, transférés secondairement dans les centres de traumatologie régionaux, ne présentaient pas un pronostic plus sombre que les patients qui étaient transportés directement. Le système de soin dans son ensemble permettait de leur assurer un devenir équivalent. Une analyse en population réalisée par un chainage probabiliste des données avec les fiches d’accident de l’observatoire national de la sécurité routière a permis d’approcher le taux de sous triage conduisant au décès dans la région (0,15%) et d’objectiver que 60% des décès survenaient avant toute admission hospitalière.Le second projet visait l’optimisation de la jonction entre l’équipe médicalisée préhospitalière et l’équipe intrahospitalière. Il s’est attelé à développer un outil de prédiction de la sévérité des patients hémorragiques pour permettre l’anticipation de l’admission des patients les plus graves. Cet outil, le Red Flag, avait pour cahier des charges d’être simple et pragmatique, et de ne pas nécessiter de dispositif externe pour l’utiliser. Il a identifié cinq caractéristiques (shock index>1, pression artérielle moyenne <70mmHg, hémoglobine capillaire < 13g/dL, bassin instable et intubation), dont la présence de deux ou plus d’entre-elles permettait d’activer l’alerte pour l’hôpital receveur. Cet outil devra être évalué en prospectif pour confirmer ses performances et évaluer son impact sur l’organisation et le devenir des patients.Le troisième projet de recherche ciblait plus spécifiquement une des thérapeutiques de la coagulopathie aigue du traumatisé sévère en choc hémorragique. Il a tenté de quantifier l’impact de l’administration de concentré de fibrinogène à la phase précoce du choc hémorragique traumatique (6 premières heures) sur la mortalité toutes causes confondues des 24 premières heures par une approche d’inférence causale (score de propension et méthode d’estimation double robuste). Il n’a pas été retrouvé d’effet significatif sur la mortalité, un manque de puissance pouvant être responsable de ce résultat (différence de risque observée : -0,031, Intervalle de confiance 95% [-0,084 ; 0,021]).Ainsi l’ensemble de ces 3 projets de recherche ont permis de répondre à des problématiques ciblées du parcours du patient traumatisé sévère, générant par la même de nouvelles perspectives d’analyse pour mieux circonscrire les réponses de terrain. / In France, the third most frequent cause of disability adjusted life years lost is trauma, an observation that makes trauma a public health challenge. However, investment in trauma care and specific research fails to meet this challenge and to acknowledge the associated societal and economic impact.The purpose of this research was to explore the core of the pathway of a major trauma patient and bring to light key issues and question and to find answers. The data used in this research were mainly extracted from a regional and national trauma registry, the Traumabase®. The registry collects epidemiological, clinical, paraclinical and therapeutic variables for patients with severe trauma admitted to participating trauma centres. The first project focused on the effects of triage on patients with severe trauma following a road traffic accident in the Ile de France region. Patients who were initially under triaged and then transferred to regional trauma centres did not have a worse prognosis than patients who were transported directly. The emergency medical system as a whole ensured that they would have an equivalent outcome. A population analysis carried out by a probabilistic data chainage using the accident records of the National Road Safety Observatory made it possible to approach the undertriage rate leading to death in the region (0.15%) and to reveal that 60% of deaths occurred before any hospital admission. The second project developed a pragmatic pre-alert tool based on simple, clinical prehospital criteria to predict acute hemorrhage in trauma patients. This tool is meant to increase the performance of the receiving hospital trauma team of these critically sick patients and activate a specific hemorrhage pathway. The study identified five variables (shock index>1, mean blood pressure <70mmHg, capillary hemoglobin <13g/dL, unstable pelvis and intubation). If two or more variables were present, the tool identified patient with acute hemorrhage and the corresponding pathway should be activated. This tool requires prospective validation and assessment of its impact on care provision and patient outcome.The third research project focused on a therapeutic component of trauma induced coagulopathy. The study attempted to quantify the effect of fibrinogen concentrate administration at the early phase of traumatic hemorrhagic shock (first 6 hours) on 24 hours all-cause mortality using a causal inference approach (propensity score and double robust estimator). The research did not demonstrate any impact on mortality (observed risk difference: -0.031, 95% confidence interval [-0.084; 0.021]);  a lack of power might be responsible for this result.

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Cette thèse étudie les causes et conséquences du processus de ségrégation résidentielle dans l’Afrique du Sud (AFS) post-Apartheid. Nous nous intéressons à plusieurs aspects encore débattus dans la littérature. Le premier concerne l’impact des préférences des individus pour la composition raciale de leur voisinage sur la ségrégation. Le second a trait à l’impact de la ségrégation résidentielle sur les niveaux de revenus des différents groupes raciaux. Le dernier quantifie les différentes causes de la ségrégation. Dans le premier chapitre, nous réconcilions la littérature théorique sur l’impact des préférences pour la composition raciale du voisinage avec les observations empiriques de niveaux décroissants de ségrégation aux US et en AFS. Nous soutenons l’idée que si les individus internalisent les apports économiques et sociaux de chaque nouvel arrivant dans leur voisinage alors des voisinages intégrés peuvent émerger. Cet effet est empiriquement plus fort que l’homophilie et le racisme. Dans le second chapitre, nous étudions l’impact de la ségrégation sur l’ensemble de la distribution des revenus. Nous montrons que la ségrégation a un effet positif sur les hauts revenus pour les Blancs tandis qu’elle a un effet négatif pour les Noirs au bas de la distribution. L’effet de la ségrégation est souvent plus important que l’effet de l’éducation. Enfin, dans le troisième chapitre, nous quantifions l’impact de chaque déterminant de la ségrégation. Nous trouvons que le manque d’accès aux services publics de base est le déterminant principal, alors que les différences de caractéristiques sociodémographiques ne comptent que pour une faible part pour les quartiers les plus ségrégués. / This thesis studies the causes and consequences of the residential segregation process in the post-Apartheid South Africa.Inside this general issue, we are interested in several aspects still debated in the literature on residential segregation. Thefirst concerns the impact of individuals’ preferences for the racial composition of their neighborhood on the segregationlevels. The second question deals with the impact of residential segregation on the income levels of each racial group. Thelast issue is related to quantifying the different causes of segregation.Three chapters constitute this thesis. In the first chapter, we reconcile the theoretical literature on the impact of preferencesfor the racial composition of the neighborhood with the empirical evidences of declining levels of segregation in theUnited-States and South Africa. We argue that if individuals internalize the economic and social life that a new entrantbrings with him, then integrated neighborhoods can emerge. This effect is empirically stronger than homophilly andracism. In the second chapter, we study the impact of residential segregation on the whole income distribution. We showthat residential segregation has a positif effect on top incomes for Whites, whereas it has a negatif effect for Blacks at thebottom of the distribution. The effect of residential segregation is even more important than the effect of education inmost cases. In the third chapter, we quantify the impact of each determinant of segregation. We find that the lackof access to basic public services is the main determinant, whereas differences in sociodemographics only account for asmall part in the most segregated areas.

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Les levures du genre Candida figurent parmi les pathogènes majeurs isolés chez les patients en soins intensifs et sont responsables d'infections systémiques : les candidoses invasives. Le retard et le manque de fiabilité du diagnostic sont susceptibles d'aggraver l'état du patient et d'augmenter le risque de décès à court terme. Pour respecter les objectifs de traitement, les experts recommandent de traiter le plus précocement possible les patients à haut risque de candidose invasive. Cette attitude permet de proposer un traitement précoce aux malades atteints, mais peut entraîner un traitement inutile et coûteux et favoriser l'émergence de souches de moindre sensibilité aux antifongiques utilisés.Ce travail applique des méthodes statistiques modernes à des données observationnelles longitudinales. Il étudie l'impact des traitements antifongiques systémiques sur la répartition des quatre principales espèces de Candida dans les différents prélèvements de patients en réanimation médicale, sur leur sensibilité à ces antifongiques, sur le diagnostic des candidémies ainsi que sur le pronostic des patients. Les analyses de séries de données temporelles à l'aide de modèles ARIMA (moyenne mobile autorégressive intégrée) ont confirmé l'impact négatif de l'utilisation des antifongiques sur la sensibilité des principales espèces de Candida ainsi que la modification de leur répartition sur une période de dix ans. L'utilisation de modèles hiérarchiques sur données répétées a montré que le traitement influence négativement la détection des levures et augmente le délai de positivité des hémocultures dans le diagnostic des candidémies. Enfin, l'utilisation des méthodes d'inférence causale a montré qu'un traitement antifongique préventif n'a pas d'impact sur le pronostic des patients non neutropéniques, non transplantés et qu'il est possible de commencer une désescalade précoce du traitement antifongique entre le premier et le cinquième jour après son initiation sans aggraver le pronostic. / Candida species are among the main pathogens isolated from patients in intensive care units (ICUs) and are responsible for a serious systemic infection: invasive candidiasis. A late and unreliable diagnosis of invasive candidiasis aggravates the patient's status and increases the risk of short-term death. The current guidelines recommend an early treatment of patients with high risks of invasive candidiasis, even in absence of documented fungal infection. However, increased antifungal drug consumption is correlated with increased costs and the emergence of drug resistance whereas there is yet no consensus about the benefits of the probabilistic antifungal treatment.The present work used modern statistical methods on longitudinal observational data. It investigated the impact of systemic antifungal treatment (SAT) on the distribution of the four Candida species most frequently isolated from ICU patients', their susceptibilities to SATs, the diagnosis of candidemia, and the prognosis of ICU patients. The use of autoregressive integrated moving average (ARIMA) models for time series confirmed the negative impact of SAT use on the susceptibilities of the four Candida species and on their relative distribution over a ten-year period. Hierarchical models for repeated measures showed that SAT has a negative impact on the diagnosis of candidemia: it decreases the rate of positive blood cultures and increases the time to positivity of these cultures. Finally, the use of causal inference models showed that early SAT has no impact on non-neutropenic, non-transplanted patient prognosis and that SAT de-escalation within 5 days after its initiation in critically ill patients is safe and does not influence the prognosis.