Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Objetivo: Avaliar taxa e fatores de risco para recidiva de doenca sintomatica por CMV em receptores de transplante renal, avaliar as principais manifestacoes clinicas e complicacoes relacionadas a infeccao por CMV e efeitos adversos do tratamento antiviral. Metodos: Busca retrospectiva de receptores de transplante renal internados no Hospital do Rim e Hipertensao no periodo de janeiro de 2001 a dezembro de 2004 que receberam tratamento antiviral para infeccao e doenca por CMV. Dados foram obtidos atraves de prontuarios e dados da farmacia. Resultados: Dos 245 pacientes envolvidos no estudo, a taxa de recidiva total de infeccao e doenca por CMV foi 27,07 por cento, sendo 14,7 por cento doenca por CMV. As principais manifestacoes clinicas apresentadas nesta populacao foram sindrome viral incompleta e doenca invasiva por CMV, sendo o trato gastrointestinal o sitio mais envolvido. Dentre as complicacoes, perda do enxerto ocorreu em 10,6 por cento dos casos, nao necessariamente como causa diretamente atribuida ao CMV. Obito ocorreu em 8,98 por cento dos pacientes ate 3 meses apos suspensao do primeiro tratamento antiviral, sendo 2,45 por cento dos obitos associados ao CMV e 1,63 por cento devido aos efeitos adversos do antiviral. Efeitos adversos do ganciclovir ocorreram em 63 (19,38 por cento) tratamentos, dos quais leucopenia ocorreu em 56 (17,23 por cento) e plaquetopenia em 25 (7,69 por cento) tratamentos. Dentre os fatores de risco para recidiva de doenca por CMV, doador falecido (analise multivariada - OR - 2,54/IC 95 por cento - 1,1-5,8 P = 0,026) e tratamento anti¬ rejeicao apos terapia adequada do primeiro episodio de infeccao e/ou doenca por CMV (analise multivariada - OR - 6,8/IC 95 por cento - 2,4-19,48; P< 0,001) se mostraram estatisticamente significantes. Conclusoes: Recidiva de infeccao e/ou doenca por CMV e um evento bastante frequente nesta populacao de pacientes, sugerindo-se para os pacientes com rim de doador falecido e tratamento rejeicao apos terapia adequada do primeiro episodio de infeccao e/ou doenca por CMV profilaxia secundaria com antiviral ou terapia preemptiva atraves de vigilancia rigorosa com antigenemia para CMV / Objective: To evaluate the rate and risk factors for recurrent Symptomatic CMV disease in kidney transplant patients; to evaluate the main clinical manifestations and complications related to CMV infection, and adverse effects of the antiviral treatment. Methods: Retrospective search for kidney transplantation receptors at the Kidney and Hypertension Hospital, in the period of January, 2001 through December, 2004, who received antiviral treatment for CMV infection and disease. Data were obtained by review of medical records and pharmacy reports. Results: Out of the 245 patients involved in the study, the total recurrence rate of CMV infection and disease was 27.07%, being 14.7% CMV disease. The main clinical manifestations in this population were incomplete viral syndrome and invasive CMV disease, being the gastrointestinal tract the most common site involved. Among the complications, graft loss occurred in 10.6% of the cases, not necessariily directy attributed to CMV. Death occurred in 8.98% of the patients up to 3 months after the interruption of the first antiviral treatment, being 2.45% of the deaths connected to CMV, and 1.63% due to antiviral adverse events. Adverse effects to ganciclovir occurred in 63 (19.38%) treatments, out of which leukopenia occurred in 56 (17.23%), and low platelet count in 25 (7.69%) treatments. Among the risk factors for CMV disease recurrence, deceased donor (multivariate analysis – OR– 2.54/IC 95%- 1.1 - 5.8; P=0.026), and antirejection treatment after adequate therapy of the first episode of CMV infection and/or disease (multivariate analysis - OR – 6.8/IC 95% - 2.4 - 19.48; P<0.001) were statistically significant. Conclusion: Recurrent CMV infection and/or disease is a very frequent event in this population of patients and it is suggested that, for patients with deceased donor’s kidney and antirejection treatment after adequate therapy of the first episode of CMV infection and/or disease, they receive secondary prophylaxis with anti-virus or preemptive therapy through strict surveillance with CMV antigenenia. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-09-17T15:25:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-03-13. Added 1 bitstream(s) on 2015-09-17T15:46:39Z : No. of bitstreams: 1 000844562.pdf: 1754971 bytes, checksum: aee278d0d3f4447cc9695a71adf5006a (MD5)

Orientador: Mauricio Lacerda Nogueira / Banca: Celso Francisco Hernandes Granato / Banca: Mario Abbud Filho / Banca: Ligia Camera Pierrotti / Banca: Emerson Quintino de Lima / Resumo: O Citomegalovírus (HCMV) representa o mais importante patógeno para os pacientes transplantados e pode ser transmitido aos receptores renais via infecção primária, na qual o vírus infecta um organismo sem contato prévio ou determinar a reinfecção endógena, onde indivíduos soropositivos apresentam reativação de latência. Adicionalmente, estes pacientes estão susceptíveis a uma reinfecção exógena quando são infectados por uma cepa diferente. Este estudo apresenta a dinâmica da replicação do HCMV após o transplante renal por meio do monitoramento do DNA HCMV em 1223 amostras de sangue total provenientes de 66 receptores, utilizando-se a metodologia de PCR em tempo real quantitativo. A quantificação da carga viral, abordagens preventivas, período de viremia e tratamento foram monitorados e relacionados às características clínicas envolvidas na evolução destes pacientes. Nossos dados demonstraram um valor preditivo da carga viral de 8.372 cópias/mL para o desenvolvimento da doença infecciosa e a efetividade das abordagens profiláticas e preemptiva. Mediante episódios de rejeição celular aguda e óbito foram determinados a maior média e pico máximo de carga viral, sugerindo uma possível correlação dos efeitos indiretos da viremia com a progressão dos quadros de choque séptico e o aumento da replicação viral mediante condições inflamatórias. Estes achados fornecem parâmetros quantitativos para o desenvolvimento e emprego de abordagens que diminuam os riscos de transmissão, desenvolvimento da doença infecciosa e os efeitos indiretos associados à viremia por HCMV / Abstract: Cytomegalovirus (HCMV) is the most important pathogen in transplant patients and can be transmitted to receivers via renal primary infection in which the virus infects an organism without prior contact or determine the endogenous reinfection, which seropositive individuals have reactivation of latency. Additionally, these patients are susceptible to get infected when exogenous reinfection by a different strain. This paper presents the dynamics of HCMV replication after transplantation by monitoring of HCMV DNA in 1223 from whole blood samples 66 receivers, using the method of quantitative real-time PCR. Quantification of viral load, preventive approaches, treatment and period of virus in blood were monitored and related to the clinical characteristics involved in the evolution of these patients. Our data demonstrated a predictive value of viral load of 8,372 copies / mL for the development of infectious disease, evidence of immune control of HCMV in transplant subjects, the effectiveness of prophylactic and preemptive approaches and suggest a possible correlation of the indirect effects of virus in blood with the progression of frames septic shock. By episodes of acute cellular rejection and death were determined and the highest average peak viral load. These findings may provide quantitative parameters for the development and use of approaches that reduce the risk of transmission, infectious disease development and the associated HCMV in blood indirect effects / Doutor

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Orientador: Sandra Cecilia Botelho Costa / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T20:07:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thomasini_RonaldoLuis_M.pdf: 1552471 bytes, checksum: 69e020e777011a1dab1c773d2466694a (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: Neste estudo, 29 pacientes adultos, transplantados de fígado foram monitorados (até 180 dias pós-transplante) para infecções ativas por HCMV, HHV-6 e HHV-7 usando Nested-PCR (N-PCR). O protocolo de imunossupressão foi baseado na combinação de esteróides e ciclosporina e profilaxia com ganciclovir não foi usada. Aciclovir foi usado como profilaxia para o Herpes simples. Um grupo controle foi estudado, N-PCR em DNA extraído de PBL e soro de 53 indivíduos sadios foram realizados. Destes indivíduos, 8 amostras de saliva foram coletadas para isolamento do HHV-7 e produção de controle positivo. DNA do HHV-7 foi detectado em 87,5% de saliva, em 28,3% de PBL e 0% de soro. Isolamento do vírus mostrou ser 100% correlato com N-PCR. Soro foi considerado a amostra de escolha para detectar infecção ativa por HHV-7. DNA do HHV-6, HHV-7 e HCMV foram, frequentemente, detectados em pacientes após transplante hepático (65,5%, 51,7% e 48,2%, respectivamente). A maioria dos pacientes com infecção ativa por mais que um vírus é infectado de forma seqüencial e não concorrente. Infecção ativa por HHV-7 ocorreu em muitos casos antes da infecção ativa por HCMV e/ou HHV-6 indicando que ele poderia ser um fator para reativação daqueles vírus. Nested-PCR para HCMV teve valor preditivo positivo de 50% e valor preditivo negativo de 100% para infecção sintomática. Neste estudo, o HCMV foi relacionado disfunção do enxerto, HHV-6 foi associado com pneumonite, encefalite, disfunção e rejeição do enxerto e predisposição para infecção oportunista. Em pacientes livres de HCMV e/ou HHV-6, nenhuma manifestação clínica nem achados laboratoriais significativos foram relacionados ao HHV-7. O tratamento antiviral com ganciclovir foi considerado satisfatório para o HCMV, mas para o HHV-6 e HHV-7, os dados não foram conclusivos. O aciclovir poderia ter demonstrado uma limitada atividade contra o HHV-7 / Abstract: In this study, 29 adult liver transplant patients were monitored (until day 180th posttransplantation) for HCMV, HHV-6 e HHV-7 active infections using Nested-PCR (N-PCR). Immunosuppression protocol was based on combinations of steroids and cyclosporine and no ganciclovir prophylaxis was used. Aciclovir was employed as Herpes simplex prophylaxis. A control group was studied; N-PCR in DNA extracted from PBL and serum of 53 healthy individuals was carried out. From these individuals, 8 samples of saliva were collected to design a positive control to N-PCR. HHV-7 DNA was detected in 87.5% of saliva, in 28.3% of PBL and 0% of serum. Virus isolation showed to be 100% correlated with N-PCR. Serum was considered to be the sample of choice to detect HHV-7 active infection. HHV-6, HHV-7 and HCMV DNA were frequently detected in patients after liver transplant (65.5%, 51.7% and 48.2%, respectively). The results show that few patients remain negative to active infection with betaherpesviruses after liver transplantation. Most of the patients with active infection with more than one virus were infected sequentially and not concurrently. HHV-7 active infection occurred in most of cases prior HCMV and HHV-6 active infections indicating that it could be a factor to reactivation of these viruses. HCMV Nested-PCR presented positive predictive value of 50% and negative predictive value of 100%. In this study, HCMV was related with graft dysfunction, HHV-6 was associated with pneumonitis, encephalitis, liver dysfunction, graft rejection and predisposition to opportunist infections. In HCMV and/or HHV-6 free patients, no clinical manifestation nor significant laboratory findings was related to HHV-7. Ganciclovir Antiviral treatment was considered satisfactory to HCMV symptomatic infections but to HHV-6 and HHV-7, no conclusive data was found. Aciclovir could be a limited activity against HHV-7 / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Farmacologia

O citomegalovírus (CMV) é uma séria ameaça aos receptores de transplante de medula óssea. A reativação está associada com uma imunidade mediada por células TCD8+ defeituosa. Nosso objetivo foi correlacionar as diferentes subpopulações de células TCD8+ com a reconstituição imunológica dos pacientes, especificamente a imunidade anti-CMV, analisando as subpopulações de células T infundidas nas diferentes modalidades de transplante de medula óssea. Receptores de transplante alogênico de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=16) ou coletadas diretamente da medula óssea (n=28) e receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=22) foram avaliados. Verificamos que as transferências de células mobilizadas para o sangue periférico dos doadores, tanto nos transplantes alogênicos como autólogos, são proporcionalmente enriquecidas por subpopulações de células memória efetora e efetora, comparadas às transferências de células procedentes diretamente da medula óssea. Este enriquecimento por subpopulações de células TCD8+ mais diferenciadas foi também correlacionado com maior número de células contendo altos níveis de granzima B, considerado um marcador para linfócitos citotóxicos, sendo também encontrado em maior número nas transferências de células do sangue periférico. Entretanto, no pós-transplante, observou-se que somente os receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico, e não os das outras modalidades de transplante, exibiam números elevados de células T CD8+ de memória-efetora e efetora. Ao mesmo tempo, estes receptores apresentaram menos freqüentemente episódios de reativação pelo CMV, e mais freqüentemente produziram IFN-gama em resposta ao CMV. Portanto, a transferência de células do sangue periférico, desde que em ambiente autólogo, está associada não só com a transferência de células TCD8+ com um fenótipo mais maduro, mas também com uma persistência mais prolongada das mesmas, podendo proporcionar uma resposta imunológica antiviral mais rápida e eficiente, como esperado para as células de memória versus naïve. / Cytomegalovirus (CMV) is a serious threat to the recipients of bone marrow transplantation. Reactivation is associated with defective CD8+ T cell-mediated immunity. We aimed to correlate the different subsets of CD8+ T cells with the patients\' immune reconstitution, specifically anti CMV immunity, by analyzing the CD8+ T cell subsets infused in the different types of bone marrow transplantation. Recipients of allogeneic transplant of peripheral blood stem cells (n=16) or bone marrow (n=28) and recipients of autologous transplant of peripheral blood stem cells (n=22) were evaluated. We show that infusions of stem cells derived from donor\'s peripheral blood, either allogeneic or autologous, are proportionally enriched for the memory-effector and effector phenotypes, compared to the infusions of stem cells of bone marrow origin. This increased number of more differentiated subsets of CD8+ T cells was also correlated with an increased number of cells containing high levels of granzyme B, which is another reliable marker of cytotoxic lymphocyte, and which was also more evident in autologous recipients. However, post-transplant, we observed that only the recipients of autologous peripheral blood cells, and not the recipients of the other transplant modalities, exhibited very high numbers of memory-effector and effector TCD8+ cells. At the same time, they less frequently presented CMV reactivation, and more frequently produced IFN-gama in response to CMV antigens. Thus, transfer of stem cells from peripheral blood, provided in an autologous setting, is associated with transfer and prolonged survival of CD8+ T cells with a more mature phenotype, which may provide a more rapid and efficient anti-viral immune response, as expected for memory versus naïve cells.

O citomegalovírus (CMV) é uma séria ameaça aos receptores de transplante de medula óssea. A reativação está associada com uma imunidade mediada por células TCD8+ defeituosa. Nosso objetivo foi correlacionar as diferentes subpopulações de células TCD8+ com a reconstituição imunológica dos pacientes, especificamente a imunidade anti-CMV, analisando as subpopulações de células T infundidas nas diferentes modalidades de transplante de medula óssea. Receptores de transplante alogênico de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=16) ou coletadas diretamente da medula óssea (n=28) e receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico (n=22) foram avaliados. Verificamos que as transferências de células mobilizadas para o sangue periférico dos doadores, tanto nos transplantes alogênicos como autólogos, são proporcionalmente enriquecidas por subpopulações de células memória efetora e efetora, comparadas às transferências de células procedentes diretamente da medula óssea. Este enriquecimento por subpopulações de células TCD8+ mais diferenciadas foi também correlacionado com maior número de células contendo altos níveis de granzima B, considerado um marcador para linfócitos citotóxicos, sendo também encontrado em maior número nas transferências de células do sangue periférico. Entretanto, no pós-transplante, observou-se que somente os receptores de transplante autólogo de células tronco mobilizadas para o sangue periférico, e não os das outras modalidades de transplante, exibiam números elevados de células T CD8+ de memória-efetora e efetora. Ao mesmo tempo, estes receptores apresentaram menos freqüentemente episódios de reativação pelo CMV, e mais freqüentemente produziram IFN-gama em resposta ao CMV. Portanto, a transferência de células do sangue periférico, desde que em ambiente autólogo, está associada não só com a transferência de células TCD8+ com um fenótipo mais maduro, mas também com uma persistência mais prolongada das mesmas, podendo proporcionar uma resposta imunológica antiviral mais rápida e eficiente, como esperado para as células de memória versus naïve. / Cytomegalovirus (CMV) is a serious threat to the recipients of bone marrow transplantation. Reactivation is associated with defective CD8+ T cell-mediated immunity. We aimed to correlate the different subsets of CD8+ T cells with the patients\' immune reconstitution, specifically anti CMV immunity, by analyzing the CD8+ T cell subsets infused in the different types of bone marrow transplantation. Recipients of allogeneic transplant of peripheral blood stem cells (n=16) or bone marrow (n=28) and recipients of autologous transplant of peripheral blood stem cells (n=22) were evaluated. We show that infusions of stem cells derived from donor\'s peripheral blood, either allogeneic or autologous, are proportionally enriched for the memory-effector and effector phenotypes, compared to the infusions of stem cells of bone marrow origin. This increased number of more differentiated subsets of CD8+ T cells was also correlated with an increased number of cells containing high levels of granzyme B, which is another reliable marker of cytotoxic lymphocyte, and which was also more evident in autologous recipients. However, post-transplant, we observed that only the recipients of autologous peripheral blood cells, and not the recipients of the other transplant modalities, exhibited very high numbers of memory-effector and effector TCD8+ cells. At the same time, they less frequently presented CMV reactivation, and more frequently produced IFN-gama in response to CMV antigens. Thus, transfer of stem cells from peripheral blood, provided in an autologous setting, is associated with transfer and prolonged survival of CD8+ T cells with a more mature phenotype, which may provide a more rapid and efficient anti-viral immune response, as expected for memory versus naïve cells.