L’obésité est un important facteur de risque de maladies métaboliques et cardiovasculaires. En présence d’un bilan énergétique positif, un remodelage inadéquat des tissus adipeux semble jouer un rôle déterminant dans l’apparition des altérations cardiométaboliques reliées à l’excès de masse grasse. La dysfonction adipeuse associée à ce remodelage pathologique se caractérise entre autres par une capacité de stockage altérée des graisses (incapacité à générer suffisamment de nouveaux adipocytes/adipogenèse altérée, hypertrophie adipocytaire et accumulation excessive de graisse au niveau viscéral), une augmentation du nombre de cellules immunitaires infiltrant le tissu adipeux et une hypersécrétion de cytokines pro-inflammatoires. L’objectif général du présent mémoire était d’examiner les modulateurs de la dysfonction adipeuse tels que l’IL-1β, les enzymes de synthèse des prostaglandines et la chirurgie bariatrique. Afin de réaliser cet objectif, nous avons d’abord examiné l’impact de l’IL-1β et de certaines enzymes de synthèse des prostaglandines (COX-2 et AKR1B1) sur divers marqueurs reliés à l’inflammation et à l’adipogenèse chez l’humain, et ce, à partir d’échantillons de tissus adipeux omental et sous-cutané. Nous avons également effectué une revue de la littérature qui décrit les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur l’infiltration des macrophages et sur la sécrétion d’un large spectre de médiateurs anti-ou pro-inflammatoires. Nos résultats révèlent que l’IL-1β induit une réponse pro-inflammatoire dans les tissus adipeux humains, particulièrement dans le dépôt viscéral, et agit indépendamment de la libération concomitante de prostaglandines. L’IL-1β et COX-2 semblent également être des déterminants critiques du remodelage pathophysiologique du tissu adipeux lors du développement de l’obésité, en modulant négativement le processus d’adipogenèse. De plus, les études montrent généralement que la chirurgie bariatrique peut renverser l'infiltration des macrophages et les altérations du profil sécrétoire qui sont observées dans le tissu adipeux des patients qui souffrent d'obésité. En conclusion, nos travaux montrent que l’IL-1β et COX-2 pourraient être impliqués dans le développement de la dysfonction adipeuse, alors que la chirurgie bariatrique semble être une stratégie anti-inflammatoire efficace permettant de renverser, du moins en partie, la dysfonction des tissus adipeux abdominaux. / Obesity is an important risk factor of metabolic and cardiovascular disease development. Under a positive energy imbalance, inadequate adipose tissue remodeling appears to play a determinant role in the onset of cardiometabolic alterations associated with excess fat mass. Adipose tissue dysfunction, related to this pathological remodeling, is characterized by altered fat storage capacity (altered capacity to generate new adipocytes/altered adipogenesis, adipocyte hypertrophy, excessive accumulation of visceral fat), increased number of immune cells infiltrating adipose tissue and oversecretion of pro-inflammatory cytokines. The overall objective of this master’s thesis was to examine modulators of adipose tissue dysfunction, such as IL-1β, prostaglandin-synthesizing enzymes and bariatric surgery. To achieve this objective, we first examined the impact of IL-1βand prostaglandin-synthesizing enzymes (COX-2 and AKR1B1) on markers related to inflammation and adipogenesis in human omental and subcutaneous adipose tissue samples. We also reviewed available literature documenting the impact of surgery-induced weight loss on macrophage infiltration and on the secretion of a broad spectrum of anti-or pro-inflammatory mediators. Our results show that IL-1β induces a pro-inflammatory response in human adipose tissues, particularly in visceral fat, and acts independently of concomitant prostaglandin release. IL-1β and COX-2 also appear to be critical determinants of adipose tissue pathophysiologic remodeling in obesity, in negatively modulating adipogenesis. Furthermore, reports generally show that bariatric surgery reverses both macrophage infiltration and the altered secretory profile observed in the adipose tissue of patients with obesity. In conclusion, we demonstrated that IL-1β and COX-2could be implicated in the development of adipose tissue dysfunction, although data enable us to describe bariatric surgery as a successful anti-inflammatory strategy, which could partly reverse abdominal adipose tissue dysfunction.

La réaction inflammatoire est un processus complexe et essentiel à la défense de l'hôte contre l'infection et le dommage tissulaire. Le déclenchement de la réponse inflammatoire s'effectue entre autre suite à l'activation de récepteurs appelés récepteurs ± toll-like ¿ par des molécules d'origine microbienne ou provenant des tissus endommagés. Le premier leucocyte circulant à atteindre le site inflammatoire est le neutrophile. Le recrutement du neutrophile de la circulation sanguine jusqu'au tissu est un processus finement régulé qui nécessite l'interaction du neutrophile avec 1'endothelium vasculaire. Les médiateurs lipidiques de l'inflammation, les leucotriènes et le facteur activateur des plaquettes, peuvent être produits par les neutrophiles et les cellules endothéliales et régulent plusieurs aspects indispensables au recrutement des neutrophiles soit leur adhésion, transmigration et chimiotaxie. Les travaux présentés dans cette thèse ont mené au développement d'un modèle de migration transendothéliale des neutrophiles humains in vitro permettant l'étude du rôle des médiateurs lipidiques dans la migration des neutrophiles. Les résultats obtenus au cours de ces expériences montrent que la présence d'une matrice extracellulaire dans le modèle de migration transendothéliale augmente l'impact du leucotriène B4 et du facteur activateur des plaquettes dans la migration des neutrophiles. L'utilisation de ce modèle de migration transendothéliale in vitro a également permis de démontrer que la production de novo du leucotriène B4 et du facteur activateur des plaquettes a un rôle clé dans la migration des neutrophiles induite par différents ligands des récepteurs ± toll-like ¿. En effet, l'inhibition de la biosynthèse ou le blocage des récepteurs du leucotriène B4 et du facteur activateur des plaquettes dans ce modèle réduit significativement (jusqu'à 90%) la migration transendothéliale des neutrophiles induite par les ligands des récepteurs ± tolllike ¿. Ce rôle majeur du leucotriène B4 et du PAF dans le recrutement des neutrophiles a également été confirmé in vivo dans le modèle de la poche d'air dorsale chez la souris. Les travaux présentés dans cette thèse contribuent donc significativement à l'amélioration des connaissances concernant les mécanismes régulant le recrutement des neutrophiles lors de la réponse inflammatoire.