En bloquant les deux voies majeures de métabolisation de l’acide arachidonique, les inhibiteurs mixtes 5-LOX/COX-2 sont de puissants agents anti-inflammatoires non stéroïdiens minimisant les effets secondaires gastro-intestinaux et allergiques (asthme). Par ailleurs, ils offrent de nouvelles perspectives dans le traitement préventif de certains cancers. Contrairement à la COX-2, déjà largement étudiée, le niveau de connaissances concernant la 5-LOX humaine est beaucoup plus restreint. Notre objectif a donc été de caractériser sa structure ainsi que son mode d’interaction avec des inhibiteurs de type non redox, dans le but d’aider à la conception rationnelle d’inhibiteurs mixtes 5-LOX/COX-2. Dans un premier temps, la comparaison d’inhibiteurs 5-LOX non redox de la littérature a permis de mettre en évidence un modèle de pharmacophore à 5 points. Par ailleurs, la structure 3D de la 5-LOX humaine n’étant pas encore déterminée, nous l’avons modélisée par homologie avec la 15-LOX de lapin cristallisée et nous avons étudié, par docking, le mode d’interaction d’inhibiteurs 5-LOX non redox au sein du site actif. La combinaison des approches centrées, respectivement, sur les ligands et sur la protéine, nous a permis d’affiner l’hypothèse de pharmacophore et de proposer un modèle général d’interaction au sein du site actif 5-LOX./Dual 5-LOX/COX-2 inhibitors, acting on both major arachidonic acid metabolic pathways, are potent non-steroidal anti-inflammatory agents, with a reduced gastro-intestinal toxicity and fewer allergic adverse reactions. Moreover, they are promising in the treatment of several cancers. Whereas COX-2 has already been extensively studied, little structural or mechanistic information is available regarding human 5-LOX. Therefore, we focussed on this enzyme and characterized its 3D structure as well as its interaction with non redox inhibitors in order to help the design of dual 5-LOX/COX-2 inhibitors. Firstly, comparison of non redox 5-LOX inhibitors from the literature led to the generation of a five-point pharmacophore model. The 3D structure of human 5-LOX was then modelled based on the crystal structure of rabbit 15-LOX and, the binding modes of representative ligands were investigated through docking studies. Combination of both ligand-based and target-based approaches allowed the refinement of the pharmacophore hypothesis and led to the proposal of an interaction model for non redox inhibitors inside the 5-LOX active site.

Les inhibiteurs mixtes de l'ECE et de l'ECA constituent une classe thérapeutique originale qui intervient dans la régulation de l'hémodynamique, en bloquant en amont la production de puissants vasoconstricteurs tels que l'angiotensine II et l'endothéline-1. Ces deux peptides sont générés, respectivement, grâce à l'enzyme de conversion de l'angiotensine II et de l'endothéline-1. En inhibant leur action, les agents thérapeutiques mixtes récents (1970) prennent ainsi une part importante dans le traitement de l'hypertension. Le premier type d'inhibiteurs porte un groupement phosphoré qui se lie au zinc présent dans le site actif de l'enzyme. Ces composés peptidiques, qui possèdent une certaine stéréochimie, ont été synthétisés via des réactions de substitution, de couplage peptidique et d'hydrogénolyse. Les premiers résultats pharmacologiques montrent que seule une activité vis à vis de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est décelée. La seconde partie de ce travail présente la synthèse de dérivés cycliques, constitués de cinq ou six chaînons, et qui assurent une chélation au zinc grâce aux groupements carbonyles. Ces molécules sont obtenues en fonctionnalisant l'acide barbiturique ainsi que l'hydantoïne. Grâce à des réactions d'acylation et d'alkylation notamment, un premier composé final a pu être généré mais son inhibition, testée sur l'ECA, est encore faible et nécessite des modulations pour converger vers une activité mixte.