O pré-condicionamento isquêmico (PCI) é um importante mecanismo de proteção celular, capaz de favorecer a diminuição da necrose dos cardiomiócitos durante isquemia aguda. Fármacos hipoglicemiantes orais, tais como glibenclamida e repaglinida, podem provocar a perda dessa proteção por sua propriedade bloqueadora de canais de potássio dependentes de adenosina trifosfato (K-ATP). Já a vildagliptina, pertencente à classe dos inibidores da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), exerce seus efeitos sobre a glicemia principalmente via hormônio peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1). Receptores de GLP-1 estão presentes no miocárdio e seu papel nesse tecido é alvo de investigadores. Este estudo avaliou o efeito da vildagliptina sobre o pré-condicionamento isquêmico em portadores de diabetes mellitus 2 (DM2) e doença coronariana multiarterial estável (DAC). Foram admitidos 54 pacientes diabéticos com doença multiarterial coronariana estável, documentada pela angiografia e com teste ergométrico positivo para isquemia. Na fase 1, betabloqueadores e fármacos hipoglicemiantes orais foram suspensos por 7 dias, e todos paciente foram submetidos a 2 testes ergométricos (TE) seguenciais, com intervalo de descanso de 30 minutos entre eles (TE1 e TE2). Para a fase 2, os pacientes receberam vildagliptina 100mg/dia por 7 dias consecutivos e foram submetidos a mais 2 TE seguenciais (TE3 e TE4). Na fase 1, todos os pacientes desenvolveram isquemia esforço induzida (depressão de ST>=1 mm) no TE1. O tempo para alcançar 1,0mm de depressão do segmento ST (T-1,0mm) em TE2 foi maior que em TE1, caracterizando a presença do PCI em todos os pacientes. Na fase 2, todos desenvolveram isquemia em TE3, e 76% apresentaram isquemia mais tardia em TE4, isto é, aumentaram a tolerância miocárdica em TE4 em comparação a TE3, caracterizando PCI preservado (p<0,001). Somente 24% dos pacientes revelaram bloqueio do PCI (p=0,006). A vildagliptina preservou o pré-condicionamento isquêmico em pacientes com DM2 e DAC. / Ischemic preconditioning (IPC) refers to the phenomenon in which short periods of myocardial ischemia and reperfusion promote resistance to a subsequent prolonged ischemic insult. Some hypoglycemic drugs, such as glibenclamide and repaglinide, are able to inhibit this protective phenomenon probably by its effects as blockers of adenosine triphosphate-dependent potassium (K-ATP) channels. Moreover, vildagliptin, belonging to the class of dipeptidyl peptidase-4 enzyme (DPP-4) inhibitor, performs its action by incretin system, mainly by hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1). GLP-1 receptors are present in various body tissues, including myocardium. Multiple actions of GLP-1 and structurally related GLP-1 agonists have been reported in heart. We aimed to evaluate the effect of vildagliptin on IPC in patients with type 2 diabetes and symptomatic coronary artery disease. We evaluated 54 patients with DM2 and a positive exercise test that also had with multivessel coronary disease confirmed by coronary angiography. In phase I, without drug, all patients underwent 2 consecutive treadmill exercise tests (ET1 and ET2). After that, all patients received vildagliptin 100 mg per day for one week and underwent more 2 more sequential tests (ET3 and ET4). The time interval between the exercises tests was 30 minutes. In phase 1, all patients demonstrated IPC that was observed by the improvement in time to 1mm of ST segment depression (T-1.0mm) in ET2 compared with T1 In phase 2, with vildagliptin, all patients (54) developed ischemia in ET3, however, 76 % (41) of patients showed experienced later ischemia in ET4 compared with ET3 (p<0.001), characterizing IPC preserved. Only 24% (13) patients demonstrated T-1.0mm earlier in ET4 compared with ET3, indicating the cessation of IPC (p=0.006). Vildagliptin did not affect this protective mechanism in a relevant way in patients with type 2 diabetes and symptomatic coronary artery disease.

O pré-condicionamento isquêmico (PCI) é um importante mecanismo de proteção celular, capaz de favorecer a diminuição da necrose dos cardiomiócitos durante isquemia aguda. Fármacos hipoglicemiantes orais, tais como glibenclamida e repaglinida, podem provocar a perda dessa proteção por sua propriedade bloqueadora de canais de potássio dependentes de adenosina trifosfato (K-ATP). Já a vildagliptina, pertencente à classe dos inibidores da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), exerce seus efeitos sobre a glicemia principalmente via hormônio peptídeo-1 tipo glucagon (GLP-1). Receptores de GLP-1 estão presentes no miocárdio e seu papel nesse tecido é alvo de investigadores. Este estudo avaliou o efeito da vildagliptina sobre o pré-condicionamento isquêmico em portadores de diabetes mellitus 2 (DM2) e doença coronariana multiarterial estável (DAC). Foram admitidos 54 pacientes diabéticos com doença multiarterial coronariana estável, documentada pela angiografia e com teste ergométrico positivo para isquemia. Na fase 1, betabloqueadores e fármacos hipoglicemiantes orais foram suspensos por 7 dias, e todos paciente foram submetidos a 2 testes ergométricos (TE) seguenciais, com intervalo de descanso de 30 minutos entre eles (TE1 e TE2). Para a fase 2, os pacientes receberam vildagliptina 100mg/dia por 7 dias consecutivos e foram submetidos a mais 2 TE seguenciais (TE3 e TE4). Na fase 1, todos os pacientes desenvolveram isquemia esforço induzida (depressão de ST>=1 mm) no TE1. O tempo para alcançar 1,0mm de depressão do segmento ST (T-1,0mm) em TE2 foi maior que em TE1, caracterizando a presença do PCI em todos os pacientes. Na fase 2, todos desenvolveram isquemia em TE3, e 76% apresentaram isquemia mais tardia em TE4, isto é, aumentaram a tolerância miocárdica em TE4 em comparação a TE3, caracterizando PCI preservado (p<0,001). Somente 24% dos pacientes revelaram bloqueio do PCI (p=0,006). A vildagliptina preservou o pré-condicionamento isquêmico em pacientes com DM2 e DAC. / Ischemic preconditioning (IPC) refers to the phenomenon in which short periods of myocardial ischemia and reperfusion promote resistance to a subsequent prolonged ischemic insult. Some hypoglycemic drugs, such as glibenclamide and repaglinide, are able to inhibit this protective phenomenon probably by its effects as blockers of adenosine triphosphate-dependent potassium (K-ATP) channels. Moreover, vildagliptin, belonging to the class of dipeptidyl peptidase-4 enzyme (DPP-4) inhibitor, performs its action by incretin system, mainly by hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1). GLP-1 receptors are present in various body tissues, including myocardium. Multiple actions of GLP-1 and structurally related GLP-1 agonists have been reported in heart. We aimed to evaluate the effect of vildagliptin on IPC in patients with type 2 diabetes and symptomatic coronary artery disease. We evaluated 54 patients with DM2 and a positive exercise test that also had with multivessel coronary disease confirmed by coronary angiography. In phase I, without drug, all patients underwent 2 consecutive treadmill exercise tests (ET1 and ET2). After that, all patients received vildagliptin 100 mg per day for one week and underwent more 2 more sequential tests (ET3 and ET4). The time interval between the exercises tests was 30 minutes. In phase 1, all patients demonstrated IPC that was observed by the improvement in time to 1mm of ST segment depression (T-1.0mm) in ET2 compared with T1 In phase 2, with vildagliptin, all patients (54) developed ischemia in ET3, however, 76 % (41) of patients showed experienced later ischemia in ET4 compared with ET3 (p<0.001), characterizing IPC preserved. Only 24% (13) patients demonstrated T-1.0mm earlier in ET4 compared with ET3, indicating the cessation of IPC (p=0.006). Vildagliptin did not affect this protective mechanism in a relevant way in patients with type 2 diabetes and symptomatic coronary artery disease.

Introdução: A sitagliptina, inibidor da dipeptidil-peptidase IV, impede a degradação do GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), um dos principais hormônios incretínicos. A dieta interfere na secreção de GLP-1, no entanto, a interação das drogas que aumentam o GLP-1 e os macronutrientes da dieta é pouco estudada. Objetivo e Métodos: Determinar o efeito da sitagliptina, na secreção de GLP-1, glucagon, insulina, peptídeo-C, ácidos graxos livres e na glicemia após três dietas, isocalóricas, de diferentes composições nutricionais em pacientes diabéticos tipo 2, recém-diagnosticados, virgens de tratamento, quando comparado a uso de placebo. Dezesseis indivíduos nessas condições foram submetidos a dietas hiperglicídica, hiperprotêica e hiperlipídica, isocalóricas entre si. Dosaram-se nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos os parâmetros: glicose, insulina, peptídeo C, GLP-1, glucagon e AGL. Foi calculada média de área sob a curva e cálculo da área incremental, além de análise de variância para medidas repetidas. Resultados: Durante o teste de dieta hiperglicídica a glicemia foi maior em todos os tempos quando comparado aos testes com PTN e LPD independentemente do uso de sitagliptina (p<0,05). Sitagliptina diminuiu a glicemia em todos os tempos, quando comparado ao uso de placebo (p<0,05). Durante a dieta CHO, a secreção de glucagon foi menor que nas dietas LPD e PTN (p<0,05). Já a concentração de insulina foi maior com a dieta CHO em relação à dieta LPD (p<0,05). A concentração de insulina e peptídeo C foi maior em todos os tempos na dieta CHO (p<0,05). A concentração de GLP-1 foi significativamente maior durante o teste hiperlipídico em relação à dieta CHO. Durante a dieta LPD, a medida de GLP-1 foi maior em todos os tempos. A dieta CHO apresentou medida de GLP-1 menor em todos os tempos do que as outras dietas (p<0,05). A medida de GLP-1 no tempo foi maior (até 120\') com o uso de sitagliptina do que com o uso do placebo, apesar de não estatisticamente significativa. Os níveis de AGL no tempo foram maiores com o uso do placebo do que com o uso da sitagliptina, apesar de não estatisticamente significativo. Conclusão: Houve diminuição da glicemia em todos os tempos com sitagliptina, independentemente da dieta testada. Houve diminuição do efeito da sitagliptina durante o uso da dieta hiperglicídica / Background: Sitagliptin, a dipeptidil-peptidase IV inhibitor, prevents the degradation of GLP-1 (glucagon-like peptide 1), one of the incretin hormones. It is well-known that diet interferes in the GLP-1 secretion; however, the interaction between drugs that stimulates the release of GLP-1 and the macronutrients from diet is hardly studied. Objective and Methods: To demonstrate the effect of sitagliptin on glycemia, and on the secretion of GLP-1, glucagon, insulin, C-peptide, and free fatty acids after three isocaloric diets with different nutritional compositions, in drug-naïve patients, newly diagnosed with type 2 diabetes, when compared to the use of placebo. Sixteen individuals were subjected to a high-carbohydrate diet, a high-protein diet, and a high-fat diet, all of which with similar caloric values. At 0, 30, 60, 120 and180 minutes after the diet, glucose, insulin, C-peptide, GLP-1, glucagon, and AGL were measured. The mean area under the curve, the incremental area, and the variance for repeated measures were calculated. Results: During high-carbohydrate diet, glycemia was higher for all time points, when compared to the PTN and LPD diets, independently of sitagliptin (p<0,05). Sitagliptin reduced glycemia during three diets when compared to placebo (p<0,05). During CHO diet, secretion of glucagon was smaller than it was during the LDP and PTN diets (p<0,05). On the other hand, insulin concentration was higher than during the LPD diet (p<0,05). Concentrations of insulin and C-peptide were higher for all the time points during the CHO diet (p<0,05). GLP-1 concentration was significantly higher during the high-fat diet than during the high-carbohydrate diet. During the LPD diet, the quantity of the GLP-1 was larger for all time points. The CHO diet presented lower GLP-1 level, for all the time points, than the other diets (p<0,05). The GLP-1 level (up to 120min) with the use of sitagliptin was higher with LPD and PTN diet than it was with the CHO diet. The AGL levels for all time points were higher with placebo than with sitagliptin, although not statistically significant. Conclusion: There was a reduction in glycemia with sitagliptin, independently of the diet tested, for all time points. There was a reduction in sitagliptin effect during the use of the high-carbohydrate diet

Dados recentes do nosso laboratório sugerem que a enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma serino-protease que pode ser encontrada ancorada na membrana celular de diversos tipos celulares ou na forma solúvel no plasma, possui um papel importante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC). Mais especificamente, demonstramos que a atividade da DPPIV circulante está associada com piores desfechos cardiovasculares em modelo experimental e pacientes com IC. Ademais, observamos que a inibição crônica da DPPIV atenua o desenvolvimento e/ou a progressão da IC em ratos submetidos à injúria do miocárdio. Entretanto, não é sabido se a inibição desta peptidase é capaz de reverter a disfunção cardiorrenal em ratos com IC estabelecida. Assim, este trabalho teve como objetivo testar a hipótese que a inibição da DPPIV exerce efeitos terapêuticos em ratos com IC. Para tal, ratos com IC foram tratados diariamente com o inibidor da DPPIV Vildagliptina (80 ou 120 mg/kg/dia) ou veículo (HF) durante quatro semanas. Ratos Sham não-tratados foram utilizados como controle. Análises ecocardiográficas demonstraram que ratos HF exibiram área fracional (FAC) menor e tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) maior que ratos Sham. Por sua vez, o tratamento com a dose maior de Vildagliptina foi capaz de aumentar a FAC e diminuir o TRIV. Esta melhora funcional foi acompanhada por melhoras estruturais, visto que a inibição da DPPIV foi capaz de reduzir a hipertrofia cardíaca e a deposição de colágeno intersticial no miocárdio remanescente de ratos tratados com Vildagliptina em comparação aos ratos HF. Adicionalmente, ratos com IC exibiram maior teor de água nos pulmões, menor excreção urinária de sódio, menor fluxo urinário e menor ritmo de filtração glomerular em comparação ao grupo Sham. Por sua vez, o manuseio renal de sal e água foi completamente restaurado pelo tratamento crônico com 120 mg/kg/dia Vildagliptina. A normalização da função renal induzida pela inibição crônica da DPPIV foi associada com um aumento da expressão do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e maior ativação da proteína cinase A em córtex renal, isto é, da via de sinalização deflagrada pela ligação GLP-1/GLP-1R. Além disso, os níveis pós-prandiais do GLP-1, principal substrato da DPPIV que exerce ações insulinotrópicas, cardio e renoprotetoras, estavam mais baixos em ratos HF que em ratos Sham. Esta diminuição dos níveis circulantes de GLP-1 (ativo e total) em ratos HF foi acompanhada de intolerância à glicose bem como de maiores níveis plasmáticos de insulina. A inibição da DPPIV com Vildagliptina melhorou a biodisponibilidade e a secreção de GLP-1 após carga oral de glicose. Em conjunto, estes resultados sugerem que a inibição da DPPIV melhora a função cardiorrenal e metabólica de ratos com IC. Além disso, a secreção e a biodisponibilidade do GLP-1 encontram-se prejudicadas em ratos com IC e o tratamento com Vildagliptina é capaz de restaurar a sinalização mediada por este peptídeo. Assim, os inibidores da DPPIV podem ser eficazes não apenas para a prevenção, mas também para o tratamento da insuficiência cardíaca em ratos / Recent data from our laboratory suggest that the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a serine protease that can be found anchored in the cell membrane of different cell types or in the soluble form in plasma, plays an important role in the pathophysiology of heart failure (HF). More specifically, we have demonstrated that the activity of circulating DPPIV is associated with poorer cardiovascular outcomes in an experimental model and patients with HF. In addition, we have found that chronic inhibition of DPPIV attenuates the development and/or progression of HF in rats with myocardial injury. However, it is unknown whether the inhibition of this peptidase is able to reverse the cardiorenal dysfunction in rats with established HF. Therefore, this study aimed to test the hypothesis that inhibition of DPPIV exerts therapeutic effects in rats with HF. To this end, HF rats were treated daily with the DPPIV inhibitor vildagliptin (80 or 120 mg/kg/day) or vehicle (HF) for four weeks. Untreated Sham rats were used as controls. Echocardiographic analysis demonstrated that HF rats exhibit lower fractional area change (FAC) and higher isovolumetric relaxation time (IVRT) than Sham rats. On the other hand, treatment with the highest dose of vildagliptin was able to increase FAC and decrease IVRT. These functional improvements were accompanied by structural improvements, since inhibition of DPPIV was also able to reduce cardiac hypertrophy and interstitial collagen deposition in the remaining myocardium of rats treated with vildagliptin rats compared to HF. In addition, HF rats exhibited higher water content in the lungs, lower urinary sodium excretion, lower urinary flow and lower glomerular filtration rate compared to the Sham group. In turn, the renal handling of salt and water was completely restored by chronic treatment with vildagliptin 120 mg/kg/day. Normalization of the renal function induced by chronic inhibition of DPPIV was associated with an increase in the expression of the glucagon like peptide-1 receptor (GLP-1R) and enhanced protein kinase A activation in the renal cortex, the signaling pathway triggered by bind between GLP-1/GLP-1R. In addition, the postprandial levels of GLP-1, the main substrate of DPPIV that exerts insulinotropic, cardio and renoprotective actions, were lower in HF rats than in Sham. This decrease in circulating levels of GLP-1 (active and total) in HF rats was accompanied by impaired glucose tolerance and higher plasma insulin levels. The inhibition of the DPPIV with vildagliptin improved the bioavailability and secretion after an oral glucose load. Taken together, these results suggest that the inhibition of DPPIV ameliorates the cardiorenal and metabolic function of rats with HF. Furthermore, bioavailability and secretion of GLP-1 are impaired in HF rats and vildagliptin is able to restore the signaling mediated by this peptide. Therefore, DPPIV inhibitors can be effective not only in preventing but also for the treatment of HF in rats

Dados recentes do nosso laboratório sugerem que a enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma serino-protease que pode ser encontrada ancorada na membrana celular de diversos tipos celulares ou na forma solúvel no plasma, possui um papel importante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC). Mais especificamente, demonstramos que a atividade da DPPIV circulante está associada com piores desfechos cardiovasculares em modelo experimental e pacientes com IC. Ademais, observamos que a inibição crônica da DPPIV atenua o desenvolvimento e/ou a progressão da IC em ratos submetidos à injúria do miocárdio. Entretanto, não é sabido se a inibição desta peptidase é capaz de reverter a disfunção cardiorrenal em ratos com IC estabelecida. Assim, este trabalho teve como objetivo testar a hipótese que a inibição da DPPIV exerce efeitos terapêuticos em ratos com IC. Para tal, ratos com IC foram tratados diariamente com o inibidor da DPPIV Vildagliptina (80 ou 120 mg/kg/dia) ou veículo (HF) durante quatro semanas. Ratos Sham não-tratados foram utilizados como controle. Análises ecocardiográficas demonstraram que ratos HF exibiram área fracional (FAC) menor e tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) maior que ratos Sham. Por sua vez, o tratamento com a dose maior de Vildagliptina foi capaz de aumentar a FAC e diminuir o TRIV. Esta melhora funcional foi acompanhada por melhoras estruturais, visto que a inibição da DPPIV foi capaz de reduzir a hipertrofia cardíaca e a deposição de colágeno intersticial no miocárdio remanescente de ratos tratados com Vildagliptina em comparação aos ratos HF. Adicionalmente, ratos com IC exibiram maior teor de água nos pulmões, menor excreção urinária de sódio, menor fluxo urinário e menor ritmo de filtração glomerular em comparação ao grupo Sham. Por sua vez, o manuseio renal de sal e água foi completamente restaurado pelo tratamento crônico com 120 mg/kg/dia Vildagliptina. A normalização da função renal induzida pela inibição crônica da DPPIV foi associada com um aumento da expressão do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e maior ativação da proteína cinase A em córtex renal, isto é, da via de sinalização deflagrada pela ligação GLP-1/GLP-1R. Além disso, os níveis pós-prandiais do GLP-1, principal substrato da DPPIV que exerce ações insulinotrópicas, cardio e renoprotetoras, estavam mais baixos em ratos HF que em ratos Sham. Esta diminuição dos níveis circulantes de GLP-1 (ativo e total) em ratos HF foi acompanhada de intolerância à glicose bem como de maiores níveis plasmáticos de insulina. A inibição da DPPIV com Vildagliptina melhorou a biodisponibilidade e a secreção de GLP-1 após carga oral de glicose. Em conjunto, estes resultados sugerem que a inibição da DPPIV melhora a função cardiorrenal e metabólica de ratos com IC. Além disso, a secreção e a biodisponibilidade do GLP-1 encontram-se prejudicadas em ratos com IC e o tratamento com Vildagliptina é capaz de restaurar a sinalização mediada por este peptídeo. Assim, os inibidores da DPPIV podem ser eficazes não apenas para a prevenção, mas também para o tratamento da insuficiência cardíaca em ratos / Recent data from our laboratory suggest that the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a serine protease that can be found anchored in the cell membrane of different cell types or in the soluble form in plasma, plays an important role in the pathophysiology of heart failure (HF). More specifically, we have demonstrated that the activity of circulating DPPIV is associated with poorer cardiovascular outcomes in an experimental model and patients with HF. In addition, we have found that chronic inhibition of DPPIV attenuates the development and/or progression of HF in rats with myocardial injury. However, it is unknown whether the inhibition of this peptidase is able to reverse the cardiorenal dysfunction in rats with established HF. Therefore, this study aimed to test the hypothesis that inhibition of DPPIV exerts therapeutic effects in rats with HF. To this end, HF rats were treated daily with the DPPIV inhibitor vildagliptin (80 or 120 mg/kg/day) or vehicle (HF) for four weeks. Untreated Sham rats were used as controls. Echocardiographic analysis demonstrated that HF rats exhibit lower fractional area change (FAC) and higher isovolumetric relaxation time (IVRT) than Sham rats. On the other hand, treatment with the highest dose of vildagliptin was able to increase FAC and decrease IVRT. These functional improvements were accompanied by structural improvements, since inhibition of DPPIV was also able to reduce cardiac hypertrophy and interstitial collagen deposition in the remaining myocardium of rats treated with vildagliptin rats compared to HF. In addition, HF rats exhibited higher water content in the lungs, lower urinary sodium excretion, lower urinary flow and lower glomerular filtration rate compared to the Sham group. In turn, the renal handling of salt and water was completely restored by chronic treatment with vildagliptin 120 mg/kg/day. Normalization of the renal function induced by chronic inhibition of DPPIV was associated with an increase in the expression of the glucagon like peptide-1 receptor (GLP-1R) and enhanced protein kinase A activation in the renal cortex, the signaling pathway triggered by bind between GLP-1/GLP-1R. In addition, the postprandial levels of GLP-1, the main substrate of DPPIV that exerts insulinotropic, cardio and renoprotective actions, were lower in HF rats than in Sham. This decrease in circulating levels of GLP-1 (active and total) in HF rats was accompanied by impaired glucose tolerance and higher plasma insulin levels. The inhibition of the DPPIV with vildagliptin improved the bioavailability and secretion after an oral glucose load. Taken together, these results suggest that the inhibition of DPPIV ameliorates the cardiorenal and metabolic function of rats with HF. Furthermore, bioavailability and secretion of GLP-1 are impaired in HF rats and vildagliptin is able to restore the signaling mediated by this peptide. Therefore, DPPIV inhibitors can be effective not only in preventing but also for the treatment of HF in rats

A disfunção cardíaca é um dos principais desfechos da doença renal crônica, sendo que o eixo sistema renina angiotensina (SRA) é um mediador chave nessa condição. Estudos têm demonstrado que os inibidores da dipeptidil peptidase IV (IDPPIV), uma classe de drogas utilizadas no tratamento do diabetes tipo II, são capazes de exercer efeitos renoprotetores e cardioprotetores, entretanto, os efeitos dos IDDPIV sobre o tecido cardíaco frente a uma injúria renal ainda não foram descritos. Assim, esse estudo teve como objetivo investigar se a inibição da DPPIV atenua a disfunção e o remodelamento cardíaco em ratos com DRC e se esses efeitos se associam a alterações no SRA. Para este fim, ratos Wistar (N=37) com idade entre 2-3 meses, foram submetidos à nefrectomia 5/6 para indução da DRC. Após a cirurgia, os ratos foram randomizados em 2 grupos: Nx (tratados com veículo) e Nx + IDPPIV (tratados com sitagliptina - 200 mg/Kg/dia). Ratos submetidos à cirurgia fictícia foram utilizados como controles (sham). Como esperado, após oito semanas de seguimento, o grupo Nx apresentou acentuada disfunção renal. Por outro lado, nos ratos tratados com sitagliptina, a queda do ritmo de filtração glomerular (RFG) foi significativamente atenuada, bem como a creatinina sérica, albuminúria e pressão arterial caudal em relação ao grupo Nx. Curiosamente, tanto a atividade quanto a expressão proteica e gênica da DPPIV cardíaca estavam aumentadas em ratos Nx comparado aos ratos controles. As análises histológicas mostraram que os cardiomiócitos de ratos Nx apresentaram maior volume nuclear e fibrose intersticial cardíaca em relação ao sham. Por outro lado, nos ratos tratados com sitagliptina o volume nuclear dos cardiomiócitos e fibrose estavam reduzidos em relação aos ratos Nx. A função sistólica não se mostrou distinta entre os três grupos de ratos. Todavia, o tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) foi maior em Nx do que em sham, como sugestivo de disfunção diastólica associada à DRC e o tratamento com sitagliptina foi capaz de atenuar o TRIV. A concentração de angiotensina II cardíaca estava aumentada nos ratos Nx em relação aos ratos sham e o tratamento com sitagliptina foi capaz de impedir sua elevação. Em conjunto, os nossos dados sugerem que a inibição da DPPIV em ratos com DRC atenua o remodelamento e a disfunção cardíaca, e que esses efeitos estão envolvidos ao menos em parte, com a redução nos níveis de angiotensina II. Esse é o primeiro trabalho a demonstrar a interação da DPPIV com o SRA intracardíaco em modelo de DRC, e abre portas para estudos envolvendo os mecanismos que levam a essa associação nas síndromes cardiorrenais / Cardiac dysfunction is one of the main outcomes of chronic kidney disease, with the axis system renin angiotensin (RAS) being a key mediator in this condition. Studies have shown that dipeptidyl peptidase IV (IDPPIV) inhibitors, a class of drugs used in the treatment of type II diabetes, are capable of exerting renoprotective and cardioprotective effects, however, the effects of IDDPIV on cardiac tissue against renal injury were not described. Thus, this study aimed to investigate whether inhibition of DPPIV attenuates cardiac dysfunction and remodeling in rats with CKD and whether these effects are associated with changes in RAS. For this purpose, Wistar rats (N = 37) aged 2-3 months were subjected to 5/6 nephrectomy for induction of CKD. After surgery, the rats were randomized into 2 groups: Nx (treated with vehicle) and Nx + IDPPIV (treated with sitagliptin - 200 mg/kg/day). Sham operated rats were used as controls. After eight weeks of treatment, we identified that the Nx group had marked renal dysfunction. On the other hand, in rats treated with sitagliptin, the decrease in RFG was significantly attenuated, as well as serum creatinine, albuminuria and caudal blood pressure in relation to the Nx group. Interestingly, both the activity and the protein and gene expression of the cardiac DPPIV were increased in Nx rats compared to the control rats. Additionally, histological analysis showed that the cardiomyocytes of Nx rats presented greater nuclear volume and cardiac interstitial fibrosis compared to sham. Conversely, in animals treated with sitagliptin the nuclear volume of cardiomyocytes and fibrosis were reduced in relation to Nx rats. Systolic function was not different among the three groups of rats. However, the isovolumic relaxation time (IVR) was higher in Nx than in sham, as suggestive of CKD-associated diastolic dysfunction and treatment with sitagliptin was able to attenuate IVRT. Cardiac angiotensin II levels were elevated in Nx rats relative to sham rats. Treatment with sitagliptin prevented their elevation. Taken together, data suggest that inhibition of DPPIV in rats with CKD attenuates remodeling and cardiac dysfunction, and that these effects are at least partially involved with the reduction in angiotensin II levels. This study is the first to demonstrate an interaction of DPPIV with the intracardiac RAS in a CKD model, and will help further studies focusing the mechanisms that lead this association in cardiorrenal syndromes

A disfunção cardíaca é um dos principais desfechos da doença renal crônica, sendo que o eixo sistema renina angiotensina (SRA) é um mediador chave nessa condição. Estudos têm demonstrado que os inibidores da dipeptidil peptidase IV (IDPPIV), uma classe de drogas utilizadas no tratamento do diabetes tipo II, são capazes de exercer efeitos renoprotetores e cardioprotetores, entretanto, os efeitos dos IDDPIV sobre o tecido cardíaco frente a uma injúria renal ainda não foram descritos. Assim, esse estudo teve como objetivo investigar se a inibição da DPPIV atenua a disfunção e o remodelamento cardíaco em ratos com DRC e se esses efeitos se associam a alterações no SRA. Para este fim, ratos Wistar (N=37) com idade entre 2-3 meses, foram submetidos à nefrectomia 5/6 para indução da DRC. Após a cirurgia, os ratos foram randomizados em 2 grupos: Nx (tratados com veículo) e Nx + IDPPIV (tratados com sitagliptina - 200 mg/Kg/dia). Ratos submetidos à cirurgia fictícia foram utilizados como controles (sham). Como esperado, após oito semanas de seguimento, o grupo Nx apresentou acentuada disfunção renal. Por outro lado, nos ratos tratados com sitagliptina, a queda do ritmo de filtração glomerular (RFG) foi significativamente atenuada, bem como a creatinina sérica, albuminúria e pressão arterial caudal em relação ao grupo Nx. Curiosamente, tanto a atividade quanto a expressão proteica e gênica da DPPIV cardíaca estavam aumentadas em ratos Nx comparado aos ratos controles. As análises histológicas mostraram que os cardiomiócitos de ratos Nx apresentaram maior volume nuclear e fibrose intersticial cardíaca em relação ao sham. Por outro lado, nos ratos tratados com sitagliptina o volume nuclear dos cardiomiócitos e fibrose estavam reduzidos em relação aos ratos Nx. A função sistólica não se mostrou distinta entre os três grupos de ratos. Todavia, o tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) foi maior em Nx do que em sham, como sugestivo de disfunção diastólica associada à DRC e o tratamento com sitagliptina foi capaz de atenuar o TRIV. A concentração de angiotensina II cardíaca estava aumentada nos ratos Nx em relação aos ratos sham e o tratamento com sitagliptina foi capaz de impedir sua elevação. Em conjunto, os nossos dados sugerem que a inibição da DPPIV em ratos com DRC atenua o remodelamento e a disfunção cardíaca, e que esses efeitos estão envolvidos ao menos em parte, com a redução nos níveis de angiotensina II. Esse é o primeiro trabalho a demonstrar a interação da DPPIV com o SRA intracardíaco em modelo de DRC, e abre portas para estudos envolvendo os mecanismos que levam a essa associação nas síndromes cardiorrenais / Cardiac dysfunction is one of the main outcomes of chronic kidney disease, with the axis system renin angiotensin (RAS) being a key mediator in this condition. Studies have shown that dipeptidyl peptidase IV (IDPPIV) inhibitors, a class of drugs used in the treatment of type II diabetes, are capable of exerting renoprotective and cardioprotective effects, however, the effects of IDDPIV on cardiac tissue against renal injury were not described. Thus, this study aimed to investigate whether inhibition of DPPIV attenuates cardiac dysfunction and remodeling in rats with CKD and whether these effects are associated with changes in RAS. For this purpose, Wistar rats (N = 37) aged 2-3 months were subjected to 5/6 nephrectomy for induction of CKD. After surgery, the rats were randomized into 2 groups: Nx (treated with vehicle) and Nx + IDPPIV (treated with sitagliptin - 200 mg/kg/day). Sham operated rats were used as controls. After eight weeks of treatment, we identified that the Nx group had marked renal dysfunction. On the other hand, in rats treated with sitagliptin, the decrease in RFG was significantly attenuated, as well as serum creatinine, albuminuria and caudal blood pressure in relation to the Nx group. Interestingly, both the activity and the protein and gene expression of the cardiac DPPIV were increased in Nx rats compared to the control rats. Additionally, histological analysis showed that the cardiomyocytes of Nx rats presented greater nuclear volume and cardiac interstitial fibrosis compared to sham. Conversely, in animals treated with sitagliptin the nuclear volume of cardiomyocytes and fibrosis were reduced in relation to Nx rats. Systolic function was not different among the three groups of rats. However, the isovolumic relaxation time (IVR) was higher in Nx than in sham, as suggestive of CKD-associated diastolic dysfunction and treatment with sitagliptin was able to attenuate IVRT. Cardiac angiotensin II levels were elevated in Nx rats relative to sham rats. Treatment with sitagliptin prevented their elevation. Taken together, data suggest that inhibition of DPPIV in rats with CKD attenuates remodeling and cardiac dysfunction, and that these effects are at least partially involved with the reduction in angiotensin II levels. This study is the first to demonstrate an interaction of DPPIV with the intracardiac RAS in a CKD model, and will help further studies focusing the mechanisms that lead this association in cardiorrenal syndromes

Introdução: A sitagliptina, inibidor da dipeptidil-peptidase IV, impede a degradação do GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), um dos principais hormônios incretínicos. A dieta interfere na secreção de GLP-1, no entanto, a interação das drogas que aumentam o GLP-1 e os macronutrientes da dieta é pouco estudada. Objetivo e Métodos: Determinar o efeito da sitagliptina, na secreção de GLP-1, glucagon, insulina, peptídeo-C, ácidos graxos livres e na glicemia após três dietas, isocalóricas, de diferentes composições nutricionais em pacientes diabéticos tipo 2, recém-diagnosticados, virgens de tratamento, quando comparado a uso de placebo. Dezesseis indivíduos nessas condições foram submetidos a dietas hiperglicídica, hiperprotêica e hiperlipídica, isocalóricas entre si. Dosaram-se nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos os parâmetros: glicose, insulina, peptídeo C, GLP-1, glucagon e AGL. Foi calculada média de área sob a curva e cálculo da área incremental, além de análise de variância para medidas repetidas. Resultados: Durante o teste de dieta hiperglicídica a glicemia foi maior em todos os tempos quando comparado aos testes com PTN e LPD independentemente do uso de sitagliptina (p<0,05). Sitagliptina diminuiu a glicemia em todos os tempos, quando comparado ao uso de placebo (p<0,05). Durante a dieta CHO, a secreção de glucagon foi menor que nas dietas LPD e PTN (p<0,05). Já a concentração de insulina foi maior com a dieta CHO em relação à dieta LPD (p<0,05). A concentração de insulina e peptídeo C foi maior em todos os tempos na dieta CHO (p<0,05). A concentração de GLP-1 foi significativamente maior durante o teste hiperlipídico em relação à dieta CHO. Durante a dieta LPD, a medida de GLP-1 foi maior em todos os tempos. A dieta CHO apresentou medida de GLP-1 menor em todos os tempos do que as outras dietas (p<0,05). A medida de GLP-1 no tempo foi maior (até 120\') com o uso de sitagliptina do que com o uso do placebo, apesar de não estatisticamente significativa. Os níveis de AGL no tempo foram maiores com o uso do placebo do que com o uso da sitagliptina, apesar de não estatisticamente significativo. Conclusão: Houve diminuição da glicemia em todos os tempos com sitagliptina, independentemente da dieta testada. Houve diminuição do efeito da sitagliptina durante o uso da dieta hiperglicídica / Background: Sitagliptin, a dipeptidil-peptidase IV inhibitor, prevents the degradation of GLP-1 (glucagon-like peptide 1), one of the incretin hormones. It is well-known that diet interferes in the GLP-1 secretion; however, the interaction between drugs that stimulates the release of GLP-1 and the macronutrients from diet is hardly studied. Objective and Methods: To demonstrate the effect of sitagliptin on glycemia, and on the secretion of GLP-1, glucagon, insulin, C-peptide, and free fatty acids after three isocaloric diets with different nutritional compositions, in drug-naïve patients, newly diagnosed with type 2 diabetes, when compared to the use of placebo. Sixteen individuals were subjected to a high-carbohydrate diet, a high-protein diet, and a high-fat diet, all of which with similar caloric values. At 0, 30, 60, 120 and180 minutes after the diet, glucose, insulin, C-peptide, GLP-1, glucagon, and AGL were measured. The mean area under the curve, the incremental area, and the variance for repeated measures were calculated. Results: During high-carbohydrate diet, glycemia was higher for all time points, when compared to the PTN and LPD diets, independently of sitagliptin (p<0,05). Sitagliptin reduced glycemia during three diets when compared to placebo (p<0,05). During CHO diet, secretion of glucagon was smaller than it was during the LDP and PTN diets (p<0,05). On the other hand, insulin concentration was higher than during the LPD diet (p<0,05). Concentrations of insulin and C-peptide were higher for all the time points during the CHO diet (p<0,05). GLP-1 concentration was significantly higher during the high-fat diet than during the high-carbohydrate diet. During the LPD diet, the quantity of the GLP-1 was larger for all time points. The CHO diet presented lower GLP-1 level, for all the time points, than the other diets (p<0,05). The GLP-1 level (up to 120min) with the use of sitagliptin was higher with LPD and PTN diet than it was with the CHO diet. The AGL levels for all time points were higher with placebo than with sitagliptin, although not statistically significant. Conclusion: There was a reduction in glycemia with sitagliptin, independently of the diet tested, for all time points. There was a reduction in sitagliptin effect during the use of the high-carbohydrate diet

A metformina é a droga de escolha no tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Não existe consenso na literatura sobre qual seria a segunda melhor opção terapêutica após a falência desta em longo prazo. Objetivo: avaliar a eficácia em longo prazo de gliflozinas e gliptinas após a falência do tratamento primário com metformina no DM2. Material e métodos: foi realizada uma revisão sistemática para o maior tempo de tratamento nas bases de dados bases Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs e Cochrane Library e metanálise em rede com as sulfoniluréias (glimepirida e glipizida) como meta comparador. Desfechos: eficácia da medicação (valor final da HbA1c e porcentagem de pacientes com HbA1c < 7%), variação de peso e frequência de pacientes com hipoglicemia. Resultados: O maior tempo de segmento foi de quatro anos. Foram selecionados um artigo com empagliflozina, um artigo com dapagliflozina e um artigo com saxagliptina com dados faltantes. Após um ano de tratamento, mais de 50% dos pacientes estavam com HbA1c > 7%. O perfil de eficácia em quatro anos da empagliflozina (23%) foi melhor que da dapagliflozina (5%) e saxagliptina (7%), porém com valores de HbA1c não estatisticamente significantes (7,4 e 7,3% entre as gliflozinas), sem dados para a saxagliptina. Entretanto, a empagliflozina foi superior à glimepirida no período de quatro anos (diferença média padronizada/DMP: 0,40, intervalo de confiança/IC95%: 0,23- 0,56). A variação de peso permaneceu estável após um ano de tratamento, com vantagem em quatro anos para a empa (DMP: 1,56, IC95%: 1,23- 1,88). A frequência de pacientes com hipoglicemia não diferiu entre empagliflozina e dapagliflozina (razão de chances: 1,53, IC95%: 0,80- 2,91) e foi significativamente menor do que em relação às sulfoniluréias. Conclusões: a falência da segunda terapia com gliflozinas ocorre em menos de um ano de tratamento ( > 50% dos pacientes com HbA1c > 7%). A empagliflozina obteve um controle glicêmico melhor em relação às sulfoniluréias, porém semelhante à dapagliflozina. A perda de peso foi mantida por quatro anos, com superioridade para empagliflozina. Houve uma baixa frequência de hipoglicemia nas gliflozinas em comparação com as sulfoniluréias. Mais estudos são necessários para avaliar a eficácia de gliptinas e gliflozinas em longo prazo, após a falência terapêutica com metformina / Metformin is the first-choice treatment in people with type 2 diabetes (TD2). There is no consensus in the medical literature about which drug would be a second-best option of treatment in the case of metformin failure in long-term. Objective: to assess the long-term efficacy of gliflozins and gliptins once metformin has failed as the primary treatment for TD2. Materials and methods: a systematic review was performed considering the longest period found in Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs and Cochrane Library databases and also network meta-analyses using sulfonylureas (glimepiride and glipizide) as a meta comparator. Clinical outcomes where efficacy of medical treatment (final value of HbA1c and percentage of patients with HbA1c < 7%), weight variation and frequency of patients with hypoglycemia. Results: the longest period of the segment was 4 years. It was selected 1 article on empagliflozin, 1 article on dapagliflozin, and 1 article on saxagliptin with missing data. After one year of treatment, over 50% of the patients presented HbA1c > 7%. Efficacy rate in 4 years of empagliflozin (23%) was better than dapagliflozin (5%) and saxagliptin (7%), however presenting statistically non-significant values for HbA1c (7.4 and 7.3% between gliflozins), and missing data for the saxaglifozin. Nonetheless, empagliflozin performed better than glimepiride in the 4-year period (standardized mean difference SMD 0.4, confidence interval CI 95% 0.23 to 0.56). Weight variation remained stable after one year of treatment, presenting empagliflozin better results in the 4-year period (SMD 1.56, CI 95% 1.23 to 1.88). The frequency of patients with hyperglycemia did not vary for empagliflozin and dapagliflozin (odds ratio 1.53, CI 95% 0.8 to 2.91), and it was significantly lower when compared to the sulfonylureas. Conclusions: the failure of the secondary treatment using gliflozins occurs in less than one year of treatment (less than 50% of the patients presenting HbA1c > 7 %). Empagliflozin offered a better glycemic control compared to the sulfonylureas, but similar to dapagliflozin. The weight loss was maintained for 4 years, being empagliflozin the one with better results. There was a low frequency of hypoglycemia for the gliflozins when compared to the sulfonylureas. Further studies are required to evaluate the efficacy of gliptins and gliflozins in the long-term after metformin failure

A metformina é a droga de escolha no tratamento inicial do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Não existe consenso na literatura sobre qual seria a segunda melhor opção terapêutica após a falência desta em longo prazo. Objetivo: avaliar a eficácia em longo prazo de gliflozinas e gliptinas após a falência do tratamento primário com metformina no DM2. Material e métodos: foi realizada uma revisão sistemática para o maior tempo de tratamento nas bases de dados bases Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs e Cochrane Library e metanálise em rede com as sulfoniluréias (glimepirida e glipizida) como meta comparador. Desfechos: eficácia da medicação (valor final da HbA1c e porcentagem de pacientes com HbA1c < 7%), variação de peso e frequência de pacientes com hipoglicemia. Resultados: O maior tempo de segmento foi de quatro anos. Foram selecionados um artigo com empagliflozina, um artigo com dapagliflozina e um artigo com saxagliptina com dados faltantes. Após um ano de tratamento, mais de 50% dos pacientes estavam com HbA1c > 7%. O perfil de eficácia em quatro anos da empagliflozina (23%) foi melhor que da dapagliflozina (5%) e saxagliptina (7%), porém com valores de HbA1c não estatisticamente significantes (7,4 e 7,3% entre as gliflozinas), sem dados para a saxagliptina. Entretanto, a empagliflozina foi superior à glimepirida no período de quatro anos (diferença média padronizada/DMP: 0,40, intervalo de confiança/IC95%: 0,23- 0,56). A variação de peso permaneceu estável após um ano de tratamento, com vantagem em quatro anos para a empa (DMP: 1,56, IC95%: 1,23- 1,88). A frequência de pacientes com hipoglicemia não diferiu entre empagliflozina e dapagliflozina (razão de chances: 1,53, IC95%: 0,80- 2,91) e foi significativamente menor do que em relação às sulfoniluréias. Conclusões: a falência da segunda terapia com gliflozinas ocorre em menos de um ano de tratamento ( > 50% dos pacientes com HbA1c > 7%). A empagliflozina obteve um controle glicêmico melhor em relação às sulfoniluréias, porém semelhante à dapagliflozina. A perda de peso foi mantida por quatro anos, com superioridade para empagliflozina. Houve uma baixa frequência de hipoglicemia nas gliflozinas em comparação com as sulfoniluréias. Mais estudos são necessários para avaliar a eficácia de gliptinas e gliflozinas em longo prazo, após a falência terapêutica com metformina / Metformin is the first-choice treatment in people with type 2 diabetes (TD2). There is no consensus in the medical literature about which drug would be a second-best option of treatment in the case of metformin failure in long-term. Objective: to assess the long-term efficacy of gliflozins and gliptins once metformin has failed as the primary treatment for TD2. Materials and methods: a systematic review was performed considering the longest period found in Embase, Pubmed (via Medline), Lilacs and Cochrane Library databases and also network meta-analyses using sulfonylureas (glimepiride and glipizide) as a meta comparator. Clinical outcomes where efficacy of medical treatment (final value of HbA1c and percentage of patients with HbA1c < 7%), weight variation and frequency of patients with hypoglycemia. Results: the longest period of the segment was 4 years. It was selected 1 article on empagliflozin, 1 article on dapagliflozin, and 1 article on saxagliptin with missing data. After one year of treatment, over 50% of the patients presented HbA1c > 7%. Efficacy rate in 4 years of empagliflozin (23%) was better than dapagliflozin (5%) and saxagliptin (7%), however presenting statistically non-significant values for HbA1c (7.4 and 7.3% between gliflozins), and missing data for the saxaglifozin. Nonetheless, empagliflozin performed better than glimepiride in the 4-year period (standardized mean difference SMD 0.4, confidence interval CI 95% 0.23 to 0.56). Weight variation remained stable after one year of treatment, presenting empagliflozin better results in the 4-year period (SMD 1.56, CI 95% 1.23 to 1.88). The frequency of patients with hyperglycemia did not vary for empagliflozin and dapagliflozin (odds ratio 1.53, CI 95% 0.8 to 2.91), and it was significantly lower when compared to the sulfonylureas. Conclusions: the failure of the secondary treatment using gliflozins occurs in less than one year of treatment (less than 50% of the patients presenting HbA1c > 7 %). Empagliflozin offered a better glycemic control compared to the sulfonylureas, but similar to dapagliflozin. The weight loss was maintained for 4 years, being empagliflozin the one with better results. There was a low frequency of hypoglycemia for the gliflozins when compared to the sulfonylureas. Further studies are required to evaluate the efficacy of gliptins and gliflozins in the long-term after metformin failure