Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:44:32Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / Contexto: O trauma dental é comum, ocorrendo principalmente em crianças e adolescentes. Um dos grupos destas injurias são classificadas como luxação dental. Este grupo inclui diferentes injurias, que envolvem trauma onde o dente é deslocado da sua posição original. Estes traumas de luxação são subdivididos em: intrusão, extrusão e luxação lateral de acordo com a direção do deslocamento. Várias intervenções tem sido utilizadas para o tratamento do traumatismo de luxação em dentes permanentes anteriores, mas essas intervenções não são suportadas por forte evidência científica. Objetivos: O objetivo desta revisão sistemática foi avaliar a efetividade das intervenções utilizadas para o tratamento do traumatismo de luxação em dentes permanentes anteriores. Estratégia de pesquisa: Estratégias de pesquisa foram desenvolvidas para a MEDLINE e elaboradas para as seguintes bases de dados: Cochrane Oral Health Group Trials Register, PubMed (1966-2006); EMBASE (1980-2006); Lilacs (1982-2006); BBO (Biblioteca Brasileira de Odontologia) (1986-2006); SciELO (1997-2006). Critérios de Seleção: Todos os ensaios clínicos controlados randomizados ou quasi-randomizados de tratamentos de traumatismo de luxação que apresentem um acompanhamento de no mínimo 12 meses. Coleta de dados e análise: Dois revisores, independentemente, avaliaram a elegibilidade de todos os artigos identificados. Principais resultados: Quatorze estudos foram eleitos, e nenhum ensaio clínico controlado randomizado foi incluído. Obtivemos um grande número de publicações que envolvem relato de casos, série de casos, estudos de prevalência e revisões da literatura, estes trabalhos demonstram, na maioria das vezes, seqüência de tratamento realizada em pacientes traumatizados, utilizando as intervenções existentes, descartando a hipótese da não efetividade das mesmas. Conclusões dos revisores: Não encontramos evidências suficientes para concluir sobre a efetividade das intervenções utilizadas para o tratamento do traumatismo de luxação dental de dentes permanentes anteriores. Mais ensaios clínicos randomizados são necessários para elucidar as intervenções para tratamento de trauma dental. / Background: Dental trauma is common and occurs mainly in children and young adults. One group of injuries is classified as luxations. This group encompasses a range of injuries where following the trauma, the tooth is displaced from its original position. These injuries are further subclassified into: intrusion, extrusion and lateral luxations according to the direction of displacement. Several interventions have been proposed to treating luxated permanent front teeth, but interventions are not supported by strong scientific evidence. Objectives: The aim of this systematic review was to evaluate the effectiveness of a range of interventions for treating luxated permanent front teeth. Search strategy: Search strategies were developed for MEDLINE and revised appropriately for the following databases: Cochrane Oral Health Group Trials Register; The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL): The Cochrane Library , current Issue; PubMed (1966 to 2006); EMBASE (1980 to 2006); Lilacs (1982 to 2006); BBO (Bibliografia Brasileira de Odontologia) (1986 to 2006); SciELO (1997 to 2006). Selection criteria: All randomised or quasi-randomised controlled trials of interventions for treating luxated permanent front teeth that include a minimum follow-up period of 12 months. Data collection & analysis: Two authors independently assessed the eligibility of all reports identified. Main results: Fourteen trials were chosen, and no randomised controlled trials were included. We have got a great number of publications including: cases report, series of cases, studies of prevalence and revisions of literature. These works demonstrate, in most cases, a sequence of treatment carried through traumatized patients, using the available interventions, discarding the hypothesis of non-effectiveness of them. Reviewers' conclusions: We did not find sufficient evidences to conclude about the effectiveness of a range of interventions for treating luxated permanent front teeth. More randomised controlled trials are needed to elucidate the interventions for treating dental trauma. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:44:34Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / Introdução: Apesar da imunoterapia sublingual na asma ter sido oficialmente aceita como uma via alternativa à tradicional imunoterapia subcutânea, sua efetividade ainda é assunto de discussão. Objetivos: Avaliar a eficácia clínica e segurança da imunoterapia sublingual (ITSL) na asma através de uma revisão sistemática com metanálise usando a metodologia da Colaboração Cochrane. Forma utilizada na pesquisa: MEDLINE (1966-2005), EMBASE (1974-2005), LILACS (1982-2005) e Cochrane Library foram pesquisadas em qualquer língua usando os termos: 1- asthma or wheez*; 2- (immunother* or hyposen* or desen*) and (sublingual); 3- #1 and #2. Seleção dos estudos: Foram selecionados ensaios clínicos controlados randomizados sobre ITSL no tratamento da asma em adultos e crianças. De 119 citações, 25 estudos com 1706 pacientes foram incluídos nesta metanálise. Extração de dados: Dois autores independentemente selecionaram os títulos e resumos de cada citação. Para cada estudo, foi atribuído um escore de qualidade e os dados relativos aos desfechos de interesse foram extraídos: sintomas de asma, necessidade de uso de medicações, testes de função respiratória e broncoprovocação. Análise dos dados: De acordo com o método de qualidade Jadad 64% dos estudos foram classificados em escore 4 ou 5. A imunoterapia mostrou reduzir significativamente a gravidade da asma quando todos os parâmetros foram analisados de forma conjunta através de dados categóricos (risco relativo: 0.48; 95% intervalo de confiança: 0.40 a 0.57). Quando os resultados foram analisados através de dados contínuos usando-se a diferença da média ponderada houve melhora de apenas alguns desfechos. Também houve uma significativaheterogeneidade na maioria das análises, explicada em parte pela ampla variedade de sistemas de escores utilizados na aferição dos desfechos. Nenhuma reação adversa grave foi observada. Conclusões: Apesar da evidência encontrada não ter sido tão forte, esta metanálise sugere que a ITSL é benéfica no tratamento da asma. Ainda mais, ela é uma alternativa segura à imunoterapia injetável. Mais ensaios clínicos controlados randomizados com estandardização dos escores de sintomas e medicações são necessários para contribuir com este assunto. / Context: Although sublingual immunotherapy has officially been accepted as a viable alternative for asthma treatment, it is still a matter for discussion. Objective: To evaluate the clinical efficacy and safety of sublingual immunotherapy (SLIT) in asthma through a systematic review with meta-analysis. Data Sources: MEDLINE (1966-2005), EMBASE (1974-2005), LILACS (1982-2005) and the Cochrane Library were searched in any language using the terms: 1- asthma or wheez*; 2- (immunother* or hyposen* or desen*) and (sublingual); 3- #1 and #2. Study Selection: Randomized controlled clinical trials on SLIT in asthma treatment for adults and children were selected. From 119 citations, 25 studies with 1706 patients were included in this meta-analysis. Data Extraction: Two authors independently screened the titles and abstracts of each citation. For each report, quality scores were assigned and data were extracted in relation to the outcomes analyzed: asthmatic symptoms, use of asthma medications, lung function and bronchial provocation. Data analysis: According to the Jadad quality method, 64% of the studies were assigned scores of 4 or 5. Immunotherapy was seen to significantly reduce asthma severity when parameters compositions were all analyzed by categorical outcomes (relative risk: 0.48; 95% confidence interval: 0.40 to 0.57). When continuous outcomes were analyzed using standardized mean differences, there was improvement in only some outcomes. However, there was significant heterogeneity in most cases, explained in part by the wide variety of scoring systems used. No severe reactions were observed. Conclusions: Even though the evidence found was not very strong, this meta-analysis suggests that SLIT is beneficial for asthma treatment. Moreover, it is a safe alternative to the subcutaneous route. More randomized controlled clinical trials with standardization of symptom scores and medications are needed in order to contribute further to this subject. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

FREITAS, T. H. Citocinas e quimiocinas como biomarcadores terapêuticos na depressão: revisão sistemática e meta-análise. 2017. 144 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Ivone Sousa (ppgcm.ufc@gmail.com) on 2017-06-22T15:05:47Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_thf.pdf: 5178949 bytes, checksum: 404b00dd3aad8e639bb07fe942d21dd4 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-06-22T15:54:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_thf.pdf: 5178949 bytes, checksum: 404b00dd3aad8e639bb07fe942d21dd4 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-22T15:54:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_thf.pdf: 5178949 bytes, checksum: 404b00dd3aad8e639bb07fe942d21dd4 (MD5) Previous issue date: 2017-06-12 / Inflammatory Cytokines and chemokines as response biomarkers in major depression. Mounting evidence suggests that aberrations in immune-inflammatory pathways contribute to the pathophysiology of major depressive disorder (MDD), and individuals with MDD may have elevated levels of predominantly pro-inflammatory cytokines and C-reactive protein. In addition, previous meta-analyses suggest that antidepressant drug treatment may decrease peripheral levels of interleukin-1 beta (IL-1β) and IL-6. Recently, several new studies examining the effect of antidepressants on these cytokines have been published, and so we performed an up-dated meta-analysis of studies that measured peripheral levels of cytokines and chemokines during antidepressant treatment in patients with MDD. The PubMed/MEDLINE, EMBASE, and PsycInfo databases were searched from inception through March 9th, 2017. Forty-five studies met inclusion criteria (N=1517). Peripheral levels of IL-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-α), IL-1β, IL-10, IL-2, IL-4, interferon-γ, IL-8, the C-C motif ligand 2 chemokine (CCL-2), CCL-3, IL-1 receptor antagonist, IL-13, IL-17, IL-5, IL-7, and the soluble IL-2 receptor were measured in at least three datasets and thus were meta-analyzed. Antidepressant treatment significantly decreased peripheral levels of IL-6 (Hedges g = -0.454, P < 0.001), TNF-α (g = -0.202), IL-10 (g = -0.566), and CCL-2 (g = -1.502). These findings indicate that antidepressants decrease several markers of peripheral inflammation. However, this meta-analysis did not provide evidence that reductions in peripheral inflammation are associated with antidepressant treatment response although few studies provided separate data for treatment responders and non-responders. / Um considerável corpo de evidência sugere que alterações em vias imuno-inflamatórias contribuem para a fisiopatologia do Transtorno Depressivo Maior (TDM), e indivíduos com TDM podem ter níveis elevados predominantemente de citocinas pró-inflamatórias. Metanálises prévias sugerem que o tratamento com fármacos antidepressivos pode diminuir o nível periférico de interleucina-1 beta (IL-1) e IL-6. Recentemente foram publicados muitos novos estudos examinando o efeito dos antidepressivos nestas citocinas e portanto foi realizada uma Metanálise de estudos que avaliaram os níveis periféricos de citocinas e quimiocinas durante tratamento antidepressivo em pacientes com TDM. As bases de dados PubMed/MEDLINE, EMBASE e PsychInfo foram utilizadas, buscando referencias do seu início até 09 de março de 2017. Quarenta e cinco estudos preencheram critérios de inclusão (N=1517). Os níveis periféricos de IL-6, Fator de necrose tumoral alfa (TNF-), IL-1, IL-10, IL-2, IL-4, interferon-, IL-8, ligante C-C de quimiocinas (CCL-2), CCL-3, antagonista do receptor de IL-1, IL-13, IL-17, IL-5, IL-7 e o receptor solúvel de IL-2 foram medidos em pelo menos três bancos de dados e então foram metanalisados. O tratamento antidepressivo reduziu significativamente os níveis de IL-6 (g de Hedge= -0,454, P< 0,001), TNF- (g= - 0,202), IL-10 (g=-0,566), e CCL-2 (g= -1,502). Estes achados indicam que o tratamento antidepressivo diminui vários marcadores periféricos de inflamação. Entretanto esta metanálise não forneceu evidências de que a redução nos níveis inflamatórios está associada com resposta terapêutica, embora uma pequena parcela de estudos separem respondedores de não-respondedores.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Context: The idea of success in treating obesity has been profoundly influenced by evidence that small weight losses may produce significant gains in health. One option is to place a silicone balloon inside the stomach, which has been developed as palliative adjuvant treatment. However, the comparative results between the different procedures associated with intragastric balloons and between the different conventional treatments seem uncertain. Objective: To evaluate the safety and effectiveness of intragastric balloons in obese patients. Methods: Systematic review of randomized clinical trials with meta-analysis. The databases used for identifying studies were: EMBASE, LILACS, MEDLINE, Cochrane Collaboration register of clinical trials, bibliographic reference lists and personal communication. The inclusion criteria were overweight patients (BMI 25-29.9 kg/m²), patients with grade I obesity (BMI 30-34.9 kg/m²), grade II (BMI 35-39.9 kg/m²) and grade III (BMI greater than 40 kg/m²) and super-obese patients (BMI greater than 50 kg/m²) submitted for these interventions: Intragastric balloon versus dietary therapy; Intragastric balloon versus no treatment; Intragastric balloon versus intragastric balloon and dietary therapy; Intragastric balloon and dietary therapy versus dietary therapy alone. The outcomes measurements were: weight loss (kg) or other anthropometric measurements, adverse effects, quality of life, mortality, revision rates, complications, comorbidities and costs. Results: Intragastric balloon versus diet: Diet was shown to be more effective (p<0.00001), however with statistical heterogeneity (p=0.002 e I²=89.5%) with [WMD 3.49 (95% CI: 2.75, 4.23)]. Intragastric balloon versus no treatment: A single study presented a more effective result in favor of the group treated with intragastric balloon (p<0.00001) with [WMD - 3.80 (95% CI: - 4.23, - 3.37)]. Intragastric balloon versus intragastric balloon and diet: A single study showed that the association of intragastric balloon with diet was more effective in inducing weight loss (p<0.00001) with [WMD 1.90 (95% CI: 1.33, 2.47)]. Intragastric balloon and diet versus diet alone: Data from five studies did not show a difference statistically significant (p=0.83), however with statistical heterogeneity (p<0.00001 e I²=91.7%) with [WMD - 0.04 (95% CI: -0.44, 0.35)]. Minor complications: Gastric ulcers: In six studies the incidence of gastric ulcers was greater in the group of patients who had the intragastric balloon (p=0.006) and heterogeneity test with (p=0.88 e I²=0%). The number needed to cause harm (NNH) was 17:1. Gastric erosion: In six studies there was greater incidence of gastric erosion among patients in the group with the intragastric balloon (p<0.00001), and heterogeneity test with (p=0.66 e I²=0%). The number needed to cause harm (NNH) was 6:1. Abdominal pain: Data from four studies showed greater incidence of abdominal pain among patients in the group with the intragastric balloon with statistical significance (p=0.0002) and heterogeneity test with (p=0.52 e I²=0%). Vomiting: Data from two studies showed any statistical significant difference (p=0.09) and heterogeneity test with (p=0.79 e I²=0%). Major complications: Deflation and migration of the intragastric balloon: Two studies showed any statistical significant difference (p=0.38) and heterogeneity test with (p=0.92 e I²=0%). Obstruction of the small intestine: A single study did not show statistical difference (p=0.20) with [RR 7.00 (95% CI: 037, 133.60)]. Mallory-Weiss: One study included showed any statistical significant difference (p=0.03) with [RR 21.00 (95% CI: 1.25, 353.06)]. Esophageal laceration: A single study did not show statistical difference (p=0.50) with [RR 3.00 (95% CI: 0.12, 72.68)]. Conclusion: On the basis of the result from this systematic review and meta-analysis, we can conclude that there is no scientific evidence available that would demonstrate effectiveness of an intragastric balloon as temporary adjuvant treatment for obesity when compared with conventional dietary therapy for weight loss. Comparison of the safety of this method has defined that the intragastric balloon in itself and the technique for positioning it are safe. / Contexto: a idéia de sucesso no tratamento da obesidade tem sido profundamente influenciada por evidencias de que perdas pequenas de peso podem propiciar ganhos significativos para a saúde. Uma opção terapêutica consiste na colocação de um balão intragástrico de silicone, desenvolvido como um tratamento adjuvante paliativo. Entretanto parecem controversos os resultados comparativos entre os diferentes procedimentos associados ao balão intragástrico e os diferentes tratamentos convencionais. Objetivo: avaliar a segurança e a efetividade do balão intragástrico em pacientes com obesidade. Métodos: revisão sistemática de ensaios clínicos randômicos com metanálise. Os bancos de dados utilizados para a identificação dos estudos foram: EMBASE, LILACS, MEDLlNE, registro de ensaios clínicos da COLABORACAO COCHRANE, lista de referencias bibliogn3ficas e comunicação pessoal. Os critérios de inclusão estabeleciam pacientes com sobrepeso (IMC 25-29,9 kg/m2), grau I de obesidade (IMC 30-34,9 kg/m2), grau "(IMC 35-39,9 kg/m2), grau 1/1 (IMC acima de 40 kglm2) e pacientes superobesos (IMC acima de 50 kg/m2) submetidos as seguintes intervenções: balão intragástrico versus terapia dietética, balão intragástrico versus ausência de tratamento, balão intragástrico versus balão intragástrico e terapia dietética, balão intragástrico e terapia dietética versus terapia dietética somente. Os desfechos clínicos estudados foram: perda de peso (kg) ou outras medidas antropométricos, efeitos adversos, qualidade de vida, mortalidade, índices de revisão, complicações, co-morbidade e custos. Resultados: balão intragástrico versus dieta - a dieta demonstrou ser mais efetiva (p<0,00001), porem com heterogeneidade estatística (p=O,002 e 12=89,5%) com [WMD 3.49 (95% IC, 2.75, 4.23)]. Balão intragástrico versus ausência de tratamento - urn único estudo apresentou resultado mais efetivo a favor do grupo tratado com balão intragástrico (p<0,00001) com [WMD - 3.80 (95% IC, - 4.23, ¬3.37)]. Balão intragástrico versus balão intragástrico e dieta - urn único estudo demonstrou que a associação do balão intragástrico com a dieta foi mais efetiva em induzir perda de peso (p<0,00001) com [WMD 1.90 (95% IC, 1.33, 2.47)]. Balão intrag8strico e dieta versus somente dieta - dados de cinco estudos não demonstraram diferença estatisticamente significante (p=0,83), porem com heterogeneidade estatística (p<0,00001 e 12=91,7%) com [WMD - 0.04 (95% IC, -0.44, 0.35»). complicações menores: ulceras gástricas - em seis estudos, a incidência de ulcera g8strica foi superior no grupo de pacientes submetidos ao balão intragástrico (p=0,006) ....(au). / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).

Introdução O câncer de mama constitui problema de saúde pública em todo o mundo, sendo esta a neoplasia maligna mais comum da mulher. Aproximadamente 15 a 25% destes tumores são classificados como HER2-positivos – um subgrupo que apresenta comportamento biológico mais agressivo e pior prognóstico. O tratamento adjuvante e neoadjuvante desses tumores com quimioterapia associada a inibidores da via HER2 é eficaz em aumentar a chance de cura das pacientes, porém ainda não se sabe qual é o melhor regime de tratamento para esta situação clínica em virtude da dificuldade em estabelecer modelos matemáticos capazes de lidar com a grande variedade de opções existentes. Esta tese teve por objetivo revisar a literatura acerca do tema e conduzir uma metanálise em rede a fim de elaborar uma inferência mais detalhada quanto às opções terapêuticas para esta situação clínica. Métodos Foi conduzida revisão sistemática da literatura a partir das principais bases de dados (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled trials) e dos anais de congressos pertinentes ao tema. Detalhes da estratégia de busca encontram-se descritos na sessão 9.2 desta tese. Foram incluídos todos os ECRs que compararam quimioterapia associada a pelo menos um inibidor da via HER2 com quimioterapia isolada ou qualquer outro regime de quimioterapia associada à terapia anti-HER2. Dois revisores independentes revisaram a lista de títulos e extraíram os dados. Um terceiro revisor contrapôs as listas e os dados, resolvendo casos de discrepâncias. Medidas de efeito entre tratamentos foram sumarizadas em cada ECR como HR para desfechos mensurados como “tempo-até-evento” – sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (SLD) – e como RR para eventos dicotômicos – resposta patológica completa (RPC) e cardiotoxicidade. Foi conduzida metanálise em rede baseada no modelo Bayesiano combinando evidência direta e indireta a fim de se estabelecer medidas de efeito comparativas entre todos os braços de tratamentos incluídos nas redes, apresentando as estimativas pontuais e os intervalos de credibilidade (IC) para todas as comparações possíveis. A partir desses dados, os tratamentos foram ranqueados para cada desfecho utilizando a área sob a curva de ranqueamento cumulativo (SUCRA). Os estudos incluídos em cada rede diferiram entre si em virtude da disponibilidade de desfechos. Inconsistências entre as evidências diretas e indiretas foram avaliadas pelo método “split node” (em redes complexas) e pelo método de Bucher (em redes simples). Resultados A revisão sistemática da literatura identificou 1553 referências únicas, das quais 70 foram incluídas na metanalise, totalizando 33 ECRs. A rede de SG incluiu 12 ECRs (27.277 pacientes) e demonstrou que o duplo bloqueio da via HER2 com trastuzumab e lapatinibe associado à quimioterapia é o melhor regime de tratamento (HR 0.78; IC95% 0.61-0.99, quando comparado ao esquema padrão-ouro de quimioterapia associada à trastuzumabe por 12 meses). A rede de SLD incluiu 14 ECRs (30.219 pacientes) e corroborou os achados descritos acima referentes à eficácia do duplo-bloqueio, adicionando os promissores resultados da utilização sequencial de 12 meses de neratinibe após quimioterapia e 12 meses de trastuzumabe (esquema para o qual ainda não foram publicados resultados de SG). Em relação à RPC, 17 ECRs foram incluídos, totalizando 4.383 pacientes. Aqui também o duplo-bloqueio se mostrou superior aos demais esquemas. Taxano associado à trastuzumabe com lapatinibe ou pertuzumabe foram superiores aos demais esquemas e comparáveis entre si, com uma superioridade marginal, porém não significativa, a favor do pertuzumabe (RR 1.10; IC 95% 0.70-1.60). Para todos os desfechos que avaliaram a efetividade do tratamento, os regimes contendo quimioterapia isolada ou com um inibidor da via HER2 que não o trastuzumabe foram as piores opções. Já a cardiotoxicidade foi avaliada em uma rede composta por 21 ECR que em conjunto totalizaram 29.555 pacientes. O duplo bloqueio com trastuzumabe e pertuzumabe se mostrou mais cardiotóxico, mas cabe a ressalva de que quedas sintomáticas e irreversíveis da fração de ejeção constituem evento raro neste cenário clínico (<1%). Conclusões Os achados desta tese vêm a corroborar o conceito do duplo-bloqueio da via HER2 como melhor opção terapêutica em termos de eficácia no tratamento de tumores HER2 positivos e reiteram a associação de quimioterapia com trastuzumabe como pedra angular deste tratamento. Evidência de benefício em termos de ganho de sobrevida global foi identificada com uma destas estratégias (quimioterapia associada à trastuzumabe e lapatinibe). Outras alternativas de duplo-bloqueio – tais como quimioterapia associada à trastuzumabe com pertuzumabe ou com neratinibe sequencial – se mostraram promissoras em relação aos outros desfechos de eficácia avaliados nesta tese (SLD e RPC), mas seus resultados de sobrevida global ainda são esperados para uma melhor caracterização da rede. O uso concomitante do trastuzumabe com o pertuzumabe aumenta a cardiotoxicidade, mas este agravo é de pequena magnitude clínica. Já a associação com lapatinibe é bastante segura do ponto de vista cardiológico, mas aumenta a incidência de diarreia (desfecho este não avaliado nesta tese em virtude da heterogeneidade dos reportes). / Introduction Breast cancer is the most common malignancy among women worldwide. Roughly 15 to 25% of breast cancers are classified as HER2-positive, a subgroup of tumors with a more aggressive clinical phenotype and worse prognosis due to unregulated cell growth and abnormal survival mediated by the overexpression of the HER2 protein. Treating these tumors in the adjuvant and neoadjuvant settings with chemotherapy and anti-HER2 targeted therapy is efficacious with positive impact in overall survival (OS). However, the best regimen to treat these patients has not yet been defined due to the lack of meta-analysis usign appropriate mathematical models capable of dealing with the variety of trials and treatment options that are seen in this scenario. The present theses aims to review the literature on this issue and carry out a network meta-analysis in order to provide more detailed inference on this topic. Methods MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials as well as the main congress proceedings on this theme were searched in a systematic review. Details regarding the search strategy can be found at the 9.2 section of this theses. All phase II or III randomized controlled trials (RCTs) that compared chemotherapy plus any anti-HER2 therapy with chemotherapy alone or any other different combination of chemotherapy and anti-HER2 therapy in the adjuvant or neoadjuvant settings were included. Two independent reviewers examined the lists of trials and extracted data. A third reviewer adjudicated cases of discordance between the first two reviewers. Time-to-event outcomes, such as overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS), were pooled as hazard ratios, while relative risks were used to pool effect sizes for complete pathological response (CPR) and cardiotoxicity. The Bayesian framework was used to conduct this network meta-analysis in order to combine direct and indirect evidence. Due to different availability of outcomes among the included studies, distinct networks were built for each outcome. Results were summarized as point estimates and their 95% credibility intervals (CI). Treatments were ranked for each outcome using the area under the cumulative ranking curve (SUCRA). This analysis yields a probability interval for each arm indicating the likelihood of a given schedule being the best. In order to check for inconsistencies between direct and indirect evidence within a closed loop, we used the “split node method” (for complex networks) or the Bucher method (for simple networks). Results Systemic review of the literature retrieved 1.553 unique references, of which 70 were included accounting for 33 RCTs. The OS network included 12 RCTs (27,277 patients) and showed that the dual blockage of the HER2 pathway with trastuzumab plus lapatinib associated with chemotherapy is the best schedule for this outcome (HR 0.78; 95%CI 0.61-0.99, when compared to the gold-standard regimen of chemotherapy associated with trastuzumab for 12 months). DFS network was composed by 14 RCTs (30,219 patients) and reinforced the previous findings regarding the efficacy of the dual blockage. However, it added the promise results of 12 months of neratinib sequential to chemotherapy plus 12 months of trastuzumab (OS results for this study have not yet been published). Probability of achieving CPR was evaluated based on 17 RCTs (4,383 patients). The dual blockage also proved to be superior for this outcome. Taxane associated with trastuzumab and lapatinib or pertuzumab were better than the other regimens and showed comparable efficacy between them, with marginal, though not significant, superiority in favor of pertuzumab (RR 1.10; 95%CI 0.70-1.60). In all the networks that evaluated efficacy, regimens containing only chemotherapy with no anti-HER2 therapy or with any other anti-HER2 therapy other than trastuzumab were the worst options. Cardiotoxicity was assessed in a network with 21 RCTs (29,555 patients). This analysis showed that the dual blockage with trastuzumab and pertuzumab had more cardiotoxicity events, but it is important to state that irreversible symptomatic CHF is a rare event in this clinical scenario (<1%). Conclusion The findings of these networks endorses the concepts that the dual blockage of the HER2 pathway is the best therapeutic option in terms of efficacy for HER2-positive breast cancer and that trastuzumab plus chemotherapy is the backbone of this treatment. It was identified beneffit in terms of OS with one of these schedules (chemotherapy associated with trastuzumab and lapatinib). Other alternatives of dual blockage, such as chemotherapy associated with trastuzumab and pertuzumab or sequential neratinib, are promising alternatives considering their results on DFS and CPR, but their results on OS are still waited. Concomitant use of trastuzumab and pertuzumab increases cardiotoxicity. However, it must be emphasized that clinical meaningfull outcomes such as permanent symptomatic CHF are very uncomon. On the other hand, the simultaneous use of lapatinib is safe from the cardiological point of view, but it increases the incidence of diarrhea (an outcome that was not evaluated in this theses due to high heterogeneity on the reports).

Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-08-03T21:06:44Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE José Homero de Souza Filho.pdf: 3360206 bytes, checksum: b14d659f58290fe7c32d09e315c11c19 (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-08-09T20:51:16Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE José Homero de Souza Filho.pdf: 3360206 bytes, checksum: b14d659f58290fe7c32d09e315c11c19 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-09T20:51:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE José Homero de Souza Filho.pdf: 3360206 bytes, checksum: b14d659f58290fe7c32d09e315c11c19 (MD5) Previous issue date: 2016-08-12 / CNPq / Estudos não garantem a bioequivalência entre genéricos ou entre similares do mesmo medicamento de referência. A grande alternância de fabricante de medicamento ao longo do tratamento, está gerando preocupação dos médicos e farmacêuticos, principalmente nos países desenvolvidos, pois os estudos, atualmente, realizados e exigidos pelas agências reguladoras não garantem que essas trocas sejam seguras e que não comprometam o tratamento do paciente. Este trabalho teve o objetivo de analisar as variáveis referentes ao impacto do cronograma de coleta, do gênero da população do estudo e dos critérios de escolha dos voluntários, parâmetros farmacocinéticos, coeficientes de variação no resultado dos estudos. Adicionalmente, foi avaliado e utilizado o método estatístico de metanálise para verificação da bioequivalência entre medicamentos genéricos e/ou similares em estudos independentes. A análise do impacto do cronograma de coleta foi realizada através da análise estatística da bioequivalência do estudo com diferentes cronogramas de coleta. O estudo do gênero foi conduzido com a realização de estudo com homens e mulheres em um único grupo e depois os grupos foram separados e comparados de forma isolada. A influência da massa corporal foi estudada separando os voluntários em subgrupos, de acordo com os critérios de massa corporal e índice de massa corporal. Já a metanálise foi realizada de acordo com um protocolo previamente elaborado, onde se avaliou a bioequivalência entre diversos fabricantes dos seguintes fármacos: metildopa, lamivudina, fluconazol, da associação de sulfametoxazol e trimetoprima. As analises mostraram que um cronograma com maior quantidade de pontos gera resultados mais fidedignos, além de propiciar uma redução do coeficiente de variação e um intervalo de confiança mais estreito. As mulheres apresentaram um tempo para concentração plasmática máxima - Tmáx maior e uma meia vida plasmática e um coeficiente de variação intersujeito menor que os homens. A seleção dos voluntários com a utilização de massa corporal como critério de seleção promoveu uma redução dos coeficientes de variação. A metanálise se mostrou uma técnica eficaz e que alguns medicamentos não foram considerados bioequivalentes. Concluímos que todos os fatores analisados podem afetar os valores dos parâmetros farmacocinéticos e alterar, inclusive, o resultado do estudo, todavia, o grau do impacto varia para cada medicamento e não podemos generalizar os resultados obtidos. A metanálise pode ser utilizada para avaliar medicamentos genéricos e similares em estudos independentes, aumentando a segurança para população e reduzindo os riscos nas trocas de medicamentos, produzidos por diferentes fabricantes. / Studies do not guarantee the equivalence between generic or between similar of the same reference drug. The big alternating manufacturer of medicine throughout the treatment, is generating concern of doctors and pharmacists, especially in developed countries, because the studies currently undertaken and required by regulatory agencies do not guarantee that these exchanges are safe and that do not compromise the patient's treatment. This work had the objective of analyzing the variables concerning the impact of the collection schedule, the genre of the population of the study and the criteria of choice of the volunteers, pharmacokinetic parameters, coefficients of variation in the outcome of the studies. Additionally, was evaluated and used the method of statistical meta-analysis for verification of equivalence between generic drugs and/or similar in independent studies. The analysis of the impact of the collection schedule was held through the statistical analysis of the bioequivalence study with different collection schedules. The genre study was conducted with the study with women and men in one group and then the groups were separated and compared in isolation. The influence of body weight was studied by separating the volunteers into subgroups according to the criteria of body weight and body mass index. Already the meta-analysis was performed according to a previously developed Protocol, where he assessed the equivalence between various manufacturers of the following drugs: methyldopa, lamivudine, fluconazole, the Association of sulfamethoxazole and trimethoprim. The analysis showed that a timeline with the most amount of points generates more reliable results, in addition to providing for a reduction in the coefficient of variation and a narrower confidence interval. Women showed a time to maximum plasma concentration-greater Tmáx and a plasma half-life and a coefficient of variation intersujeito less than men. The selection of the volunteers with the use of body mass as selection criteria promoted a reduction of the coefficient of variation (CV). The meta-analysis proved an effective technique and some medicines were not considered Bioequivalent. We conclude that all the factors analyzed can affect the values of the pharmacokinetic parameters and change, including the result of the study, however, the degree of impact varies for each medicine and we cannot generalize the results. The meta-analysis can be used to assess generic medicines and the like in independent studies, increasing security for population and reducing risk in the trade in medicines, produced by different manufacturers.

Orientador: João Lauro Viana de Camargo / Resumo: A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa progressiva que tem como possíveis fatores de risco o envelhecimento, a suscetibilidade genética e a exposição a certos agentes químicos. Nas últimas décadas, estudos epidemiológicos e experimentais têm sugerido associação entre exposição a praguicidas e o desenvolvimento da DP. No total, nove revisões sistemáticas (RS) da literatura foram realizadas desde 2005 para verificar a associação entre exposição ao herbicida paraquat e a DP. A maioria dessas revisões apresentou limitações metodológicas, como restrições de idioma (apenas artigos em inglês), de bases de dados, de período de publicação dos estudos, e principalmente, não avaliou a qualidade metodológica dos estudos por ferramentas consistentes. Dentre as RS seguidas de metanálise, a maioria apresentou resultados positivos e estatisticamente significativos, apesar de ter identificado alto nível de heterogeneidade (I²) entre os estudos. Assim, justificou-se a realização de nova RS da literatura e metanálise que apresentassem menos limitações operacionais que as detectadas nas RS existentes. Para isso, foram selecionados estudos coortes, caso-controle e transversais comparativos que incluíssem quaisquer participantes expostos ambiental e/ou ocupacionalmente ao paraquat, sem restrição quanto à dose ou período de exposição. Os desfechos considerados foram a DP diagnosticada por especialistas ou relatada pelos participantes em entrevistas e/ou questionários. As bases ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative condition whose possible risk factors are aging, genetic susceptibility and exposure to certain chemical agents. In the last decades, epidemiological and experimental studies have suggested an association between pesticide exposure and the development of PD. In total, nine systematic reviews (SRs) of the literature have been conducted since 2005 in order to verify the association between exposure to the herbicide paraquat and PD. However, most of them presented methodological limitations, such as language restrictions (only articles in English), databases, period of publication of the studies, and mainly, they did not evaluate their methodological quality by consistent tools. From the SRs followed by meta-analysis, the majority presented positive and statistically significant results, although a high level of heterogeneity (I²) was identified among studies. Thus, the conception of a new SR of the literature and meta-analysis that presented less operational limitations than those detected in the existing SRs was justified. For this, cross-sectional, cohort and case-control studies enrolling any participant exposed to environmental and/or occupational exposure to paraquat, without restrictions regarding dose or period of exposure, were selected. Outcomes considered were PD diagnosed by specialists or reported by the participants themselves in interviews and/or questionnaires. The searched databases were: PubMed, EMBASE... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:07:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / Objetivo: Analisar as evidências na utilização de ileostomia em alça comparada à colostomia em alça para descompressão temporária de anastomose colorretal. Método: Foram utilizadas a revisão sistemática da literatura e metanálise de estudos prospectivos e casualizados. Fontes de informação utilizadas: EMBASE, LILACS, MEDLlNE, COCHRANE CONTROLLED CLlNICAL TRIALS DATABASE. A metanálise foi realizada utilizando-se o programa de informática da Colaboração Cochrane (Review Manager 4.2.8) e o cálculo dos desfechos clínicos foi feito pela diferença de risco e risco relativo, com respectivo intervalo de confiança de 95 por cento. Os desfechos clínicos estudados foram: mortalidade, infecção da ferida operatória, tempo de formação do estoma, tempo de fechamento do estoma, intervalo de tempo entre a formação e o fechamento do estoma, prolapso do estoma, retração do estoma, hérnia parostomal, fístula parostomal, estenose, necrose, irritação da pele, íleo adinâmico, fístula entérica, reoperação, vazamento do coletor, número necessário de coletores por dia, necessidade de medicação, odor determinado pelo estoma, seqüela psicossocial, tempo de internação hospitalar, deiscência da anastomose colorretal, hérnia incisional, obstrução intestinal pós-operatória. Resultados: Foram selecionados 5 ensaios clínicos, onde 334 doentes foram estudados, sendo 168 locados para o grupo ileostomia em alça e 166 locados para o grupo colostomia em alça. Os desfechos clínicos contínuos não puderam ser calculados em razão da falta de dados. Somente o desfecho clínico prolapso do estoma teve resultado estatisticamente significante (p / BV UNIFESP: Teses e dissertações