Introducció: Les variacions genètiques en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) s'han associat a hipertensió arterial i a una progressió més ràpida de la insuficiència renal crònica (IRC) cap a la insuficiència renal terminal (IRT) en molts estudis. D'altra banda, el TGF-b1 juga un paper important en la fibrosi dels teixits que caracteritza a la patologia crònica i s'ha vist implicat a la patologia cardiovascular (CV). L'objectiu de l'estudi va ser analitzar el paper a la IRC i a la progressió cap a la IRT de diferents polimorfismes del SRAA (M235T de l'angiotensinògen, I/D de l'enzim de conversió de l'angiotensina (ECA), A1166C del receptor tipus 1 de l'angiotensina II (AT1R) i -344C/T i W/C de l'aldosterona sintasa (CYP11B2)) i dels polimorfismes del codó 10 i 25 del TGF-beta 1.Material i mètodes: estudi retrospectiu longitudinal en pacients amb IRT en programa d'hemodiàlisi (HD) amb un seguiment mínim superior a 1 any i amb almenys 4 determinacions de creatinina en el seu seguiment cap a la IRT. La progressió va ser avaluada amb el càlcul de l'invers de la creatinina respecte al temps. Vàrem analitzar els següents factors de risc: edat, sexe, tabaquisme, etiologia de la IRC, pressió arterial (PA), hiperuricèmia, dislipèmia, paratohormona intacta sèrica (PTHi), calci, fòsfor, tractament amb hipotensors, diabetis mélitus (DM), presència de patologia CV. Els polimorfismes es van realitzar mitjançant la tècnica de la PCR amb digestió per enzims de restricció quant procedia.Resultats: Vàrem analitzar 104 pacients en HD amb una edat mitja de 64±14 anys (mitja±DE), 62 homes i 42 dones, i 133 controls amb similar distribució en quant a l'edat i el sexe. La creatinina inicial fou de 2.6 ± 1.1 mg/dl i el temps mig cap a l' HD fou de 52 ± 38 mesos. La distribució dels genotips entre pacients amb IRT i controls fou significativament diferent pels polimorfismes del codó 10 i 25 del gen del TGF-beta i pel del intró 2 W/C del gen del CYP11B2: Leu/Leu, Leu/Pro, Pro/Pro: 0.35, 0.50, 0.15 vs 0.30, 0.24, 0.46 (p=0.001), Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro: 0.79, 0.21, 0 vs 0.87, 0.10, 0.03 ( p=0.019) i WW, WC, CC 0.23, 06, 018 VS 0.37, 0.38, 0.25 (P=0.005). L'anàlisi univariant demostrà una associació significativa entre la velocitat de progressió cap a la IRT i els genotips del polimorfisme A1166C del gen del AT1R: AA -4.87±0.22, AC -5.09±0.65 i CC -5.52±0.66 (p<0.05). Cap altre polimorfisme estudiat s'associà amb la progressió cap a la IRT. L'anàlisi multivariant demostrà que solament la PA sistòlica, la PTHi i el polimorfisme A1166C del gen del AT1R estaven independentment associats amb la velocitat de progressió. L'al.lel leu del codó 10 s'associà a la presència de patologia CV en els pacients amb IRT (Leu/Leu, Leu/Pro, Pro/Pro: amb patologia CV 0.49, 0.49, 0.02 versus sense patologia CV 0.27, 0.51, 0.22 (p=0.01). Aquesta associació va ser independent dels altres factors de risc CV analitzats.Conclusions: El polimorfisme A1166C del gen del AT1R es troba associat a una susceptibilitat de progressar més ràpid cap a la IRT. Aquesta associació continua essent significativa al considerar altres variables clíniques i bioquímiques. De totes las variables clínico-bioquímiques analitzades, solament l'etiologia de la IRC, la PA sistòlica i la PTHi intervenen en la progressió de la IR en el nostre estudi. Els polimorfismes del TGF-b1 estan associats amb IRT i a presència de patologia CV en els pacients amb IRT.

El objetivo de esta tesis doctoral es aportar nuevos datos sobre el grado de participación del sodio y el sistema renina-angiotensina en los diferentes tipos de hipertensión. En ella se valora el equilibrio sódico del organismo, el eje renina-angiotensina-aldosterona, la relación entre ambos y de cada uno de ellos respecto a la tensión arterial, en la insuficiencia renal crónica y en la hipertensión tanto esencial como secundaria. Para ello se estudia el sodio intercambiable y el volumen sanguíneo por un lado; y la actividad renina plasmática y la aldosterona en plasma y orina por otro.

DE LA TESIS:La gran frecuencia con que se asocia a una enfermedad hepática un trastorno de la función renal determinó la introducción del desafortunado término "Síndrome hepatorrenal"; con esta denominación se intentaba englobar todas las situaciones patológicas en las que el hígado y el riñón se afectan conjuntamente. La ambigüedad de este término condicionó un confusionismo creciente a medida que cada uno de los diversos tipos de afectación hepatorrenal fue conociéndose con mayor profundidad. El contrasentido que significa denominar la misma forma a procesos tan claramente distintas como una leptospirosis ictero-hemorrágica y una insuficiencia renal aguda en el postoperatorio de una intervención por litiasis coledocal ha hecho que la denominación de "Síndrome hepatorrenal" haya caído en desuso, aunque numerosos autoras la siguen empleando para referirse a los trastornos renales de etiología todavía oscura que pueden aparecer en el curso evolutivo de la cirrosis hepática con ascitis.El más frecuente de estos trastornos, y que sin duda reviste mayor gravedad, es la insuficiencia renal rápidamente progresiva que aparece en cerca de la mitad de los cirróticos con ascitis poco antes de su muerta. Este trastorno cursa con oligoanuria, hiperazotemia progresiva, hiponatremia dilucional, función tubular poco alterada y ausencia de lesiones histológicas que justifiquen la importancia del fracaso renal, que por estas razones viene considerándose como funcional y secundario a trastornos hemodinámicos generales y locales.Sin embargo, la presencia de hiperazotemia en un cirrótico con ascitis no siempre indica que nos hallemos frente a esta temible complicación, sino que puede aparecer por otras muchas causas, de pronóstico y tratamiento completamente distintos.El objetivo de esta Tesis Doctoral es valorar el significado clínico de la hiperazotemia en la cirrosis hepática con ascitis. Para ello se estudian los diversos tipos de insuficiencia renal que pueden incidir en tales pacientes determinando su frecuencia, etiología, patogenia, evolución, pronóstico y tratamiento.El presente trabajo consta de una Parte Teórica, en la que se analiza la fisiopatología, dinámica y tratamiento de la ascitis y los trastornos del funcionalismo renal en la cirrosis hepática, y de una Parte Práctica, en la que se expone el material y los métodos empleados en esta Tesis Doctoral, los resultados obtenidos y las conclusiones extraídas del análisis de estos resultados.

L'arteriosclerosis és un procés caracteritzat per l'engruximent i enduriment dela paret arterial, aquest procés es troba accelerat en pacients amb insuficiència renalcrònica (IRC). A més a més, aquests pacients pateixen una disminució de la síntesisde 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3) que comporta altres complicacions comel hiperparatïroidisme secundari (HPT2). Per aquesta raó es comú l'ús de 1,25(OH)2D3en el tractament del HPT2. L'efecte de la 1,25(OH)2D3 en la calcificació de les cèl·lulesde múscul llis (CMLV) està força estudiat, però el seu efecte en la proliferació noés molt clar.Vàrem analitzar l'efecte de la 1,25(OH)2D3 en la proliferació de les CMLV perincorporació de BrdU i citometria de flux. Els nostres resultats mostren que la1,25(OH)2D3 indueix la proliferació de manera dosis depenent tant en estat quiescentcom proliferatiu. L'efecte de la 1,25(OH)2D3 en la proliferació es correlaciona ambun increment de l'expressió del factor de creixement de l'endoteli vascular (vascularendothelial growth factor, VEGF). A més a més, inhibint l'activitat d'aquest factors'observa que la proliferació induïda per 1,25(OH)2D3 es troba totalment bloquejada.A partir d'aquests resultats vàrem analitzar la zona promotora del VEGF i vàremdetectar la presència de tres zones amb una seqüència molt semblant als elementsde resposta de la vitamina D (VDRE) presents en els gens diana de la 1,25(OH)2D3.A partir de l'anàlisis per Immunoprecipitació de Cromatina (ChIP) detectem un VDREen el promotor del VEGF on el receptor de la vitamina D (VDR) s'uneix desprésde tractar les CMLV amb 1,25(OH)2D3.Després vàrem plantejar un model diferent per comparar l'efecte de la 1,25(OH)2D3i el 19-nor-1,25(OH)2D2 en el procés de proliferació i de calcificació in vitro, ex vivoi in vivo. Vàrem observar un increment de la proliferació en les CMLV, els anellsd'artèria aorta i en rates amb IRC tractades amb 1,25(OH)2D3, però no en els tractamentsamb 19-nor-1,25(OH)2D2. També vàrem determinar l'efecte que poden tenir aqueststractaments en la pressió arterial i ambdòs tractaments incrementen la tensió arterialsistòlica (TAS) de manera significativa, en canvi la 1,25(OH)2D3 no incrementa ladiastòlica (TAD) de la mateixa manera que el 19-nor-1,25(OH)2D2. La pressió del pols(PP) incrementa significativament en els animals tractats amb 1,25(OH)2D3.vL'arteriosclerosis és un procés caracteritzat per l'engruximent i enduriment dela paret arterial, aquest procés es troba accelerat en pacients amb insuficiència renalcrònica (IRC). A més a més, aquests pacients pateixen una disminució de la síntesisde 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3) que comporta altres complicacions comel hiperparatïroidisme secundari (HPT2). Per aquesta raó es comú l'ús de 1,25(OH)2D3en el tractament del HPT2. L'efecte de la 1,25(OH)2D3 en la calcificació de les cèl·lulesde múscul llis (CMLV) està força estudiat, però el seu efecte en la proliferació noés molt clar.Vàrem analitzar l'efecte de la 1,25(OH)2D3 en la proliferació de les CMLV perincorporació de BrdU i citometria de flux. Els nostres resultats mostren que la1,25(OH)2D3 indueix la proliferació de manera dosis depenent tant en estat quiescentcom proliferatiu. L'efecte de la 1,25(OH)2D3 en la proliferació es correlaciona ambun increment de l'expressió del factor de creixement de l'endoteli vascular (vascularendothelial growth factor, VEGF). A més a més, inhibint l'activitat d'aquest factors'observa que la proliferació induïda per 1,25(OH)2D3 es troba totalment bloquejada.A partir d'aquests resultats vàrem analitzar la zona promotora del VEGF i vàremdetectar la presència de tres zones amb una seqüència molt semblant als elementsde resposta de la vitamina D (VDRE) presents en els gens diana de la 1,25(OH)2D3.A partir de l'anàlisis per Immunoprecipitació de Cromatina (ChIP) detectem un VDREen el promotor del VEGF on el receptor de la vitamina D (VDR) s'uneix desprésde tractar les CMLV amb 1,25(OH)2D3.Després vàrem plantejar un model diferent per comparar l'efecte de la 1,25(OH)2D3i el 19-nor-1,25(OH)2D2 en el procés de proliferació i de calcificació in vitro, ex vivoi in vivo. Vàrem observar un increment de la proliferació en les CMLV, els anellsd'artèria aorta i en rates amb IRC tractades amb 1,25(OH)2D3, però no en els tractamentsamb 19-nor-1,25(OH)2D2. També vàrem determinar l'efecte que poden tenir aqueststractaments en la pressió arterial i ambdòs tractaments incrementen la tensió arterialsistòlica (TAS) de manera significativa, en canvi la 1,25(OH)2D3 no incrementa ladiastòlica (TAD) de la mateixa manera que el 19-nor-1,25(OH)2D2. La pressió del pols(PP) incrementa significativament en els animals tractats amb 1,25(OH)2D3.Posteriorment, vàrem analitzar les diferències en la calcificació en les ratestractades amb els dos compostos i a l'analitzar el calci i el fosfat del sèrum, observemun increment significatiu de calci en els dos tractaments. Després vàrem estudiarlas àrees calcificades de l'artèria aorta on observem un increment clar en les ratestractades amb 1,25(OH)2D3 que no va ser observat en les rates tractades amb 19-nor-1,25(OH)2D2. També mostrem la ratio de la túnica mitja respecte el lumen ipodem observar un increment significatiu en les rates tractades amb 1,25(OH)2D3.Finalment vàrem analitzar el procés de calcificació in vitro en les CMLV onvàrem observar un clar increment del contingut de calci en aquestes cèl·lules desprésdel tractament amb 1,25(OH)2D3, cosa que no vàrem observar en les cèl·lules tractadesamb 19-nor-1,25(OH)2D2. També vàrem observar un major increment en les cèl·lulestractades amb 1,25(OH)2D3 de l'expressió de RANKL, una citoquina essencial en elprocés d'osteoclastogènesis secretada pels osteoblasts (en el nostre cas probablementper cèl·lules semblants a osteoblasts).Per tant, els nostres resultats suggereixen que la 1,25(OH)2D3 estimula laproliferació mitjançant el factor de creixement VEGF y la calcificació de les CMLV.En canvi, el 19-nor-1,25(OH)2D2 solament presenta un lleu efecte en la proliferació. / La arteriosclerosis es un proceso caracterizado por el engrosamiento yendurecimiento de la pared de las arterias. Este proceso se encuentra acelerado enpacientes con insuficiencia renal crónica (IRC). Además, estos pacientes sufren unadisminución de la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3) que les conducea otras complicaciones como el hiperparatiroidismo secundario (HPT2). Por estarazón el uso de 1,25(OH)2D3 es común en el tratamiento del HPT2. El efecto de la1,25(OH)2D3 en la calcificación de las células de músculo liso (CMLV) está bastanteestudiado, pero su efecto en la proliferación no está muy claro.Analizamos el efecto de la 1,25(OH)2D3 en la proliferación de las CMLV porincorporación de BrdU y citometría de flujo. Nuestros resultados muestran que la1,25(OH)2D3 induce la proliferación de las CMLV de una manera dosis dependientetanto en estado quiescente como proliferativo. El efecto de la 1,25(OH)2D3 en laproliferación se correlaciona con un incremento de expresión del factor de crecimientodel endotelio vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF). Además, al inhibirla actividad de este VEGF observamos que la proliferación inducida por la 1,25(OH)2D3se encuentra totalmente bloqueada.A partir de estos resultados analizamos la zona promotora de VEGF y observamosla presencia de 3 zonas con secuencias muy parecidas a los elementos de respuestade la vitamina D (VDRE) presentes en los genes diana de la 1,25(OH)2D3. A partirdel análisis por Inmunoprecipitación de Cromatina (ChIP) detectamos un VDRE enel promotor del VEGF donde el receptor de la vitamina D (VDR) se une tras eltratamiento con 1,25(OH)2D3.Luego planteamos un modelo distinto para comparar el efecto de la 1,25(OH)2D3y el 19-nor-1,25(OH)2D2 en el proceso de proliferación y de calcificación in vitro,ex vivo e in vivo en un modelo de ratas IRC. Observamos un incremento de laproliferación en las CMLV, los anillos de arteria aorta y en los animales tratados con1,25(OH)2D3 pero no en los tratamientos con 19-nor-1,25(OH)2D2. Tambiéndeterminamos el efecto de ambos tratamientos en la presión arterial y ambostratamientos incrementan la TAS de manera significativa, en cambio la 1,25(OH)2D3no aumenta la TAD de la misma manera que el 19-nor-1,25(OH)2D2. La presión delpulso incrementa significativamente en los animales tratados con 1,25(OH)2D3.Posteriormente, analizamos las diferencias en la calcificación en ratas tratadascon los dos compuestos y al analizar el calcio y fosfato del suero observamos unincremento significativo del calcio en los dos tratamientos. También determinamosla ratio media/lumen donde podemos observar un incremento significativo en lasratas tratadas con 1,25(OH)2D3. A continuación, estudiamos las áreas calcificadasde la arteria aorta y determinamos un claro incremento en las ratas tratadas con1,25(OH)2D3 que no es observado en las tratadas con 19-nor-1,25(OH)2D2.Finalmente, analizamos el proceso de calcificación in vitro en las CMLV yobservamos un incremento claro del contenido de calcio en estas células despuésdel tratamiento con 1,25(OH)2D3 que no fue observado en el tratamiento con 19-nor-1,25(OH)2D2. También observamos un incremento mayor en las células tratadascon 1,25(OH)2D3 de la expresión de RANKL, una citoquina esencial en el procesode osteoclastogénesis, secretada por los osteoblastos (en nuestro caso probablementepor células parecidas a osteoblatos).Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que la 1,25(OH)2D3 estimula laproliferación mediante el factor de crecimiento VEGF y la calcificación de las CMLV.En cambio el 19-nor-1,25(OH)2D2v solamente presenta un leve efecto en la calcificación. / Atherosclerosis is a complex process characterized by an increase in the wallthickness due to accumulation of cells and extracellular matrix between theendothelium and the smooth muscle cell wall. This process is accelerated in patientswith chronic renal failure. In these patients, decreased sinthesis of 1,25-DihydroxyvitaminD3 (1,25(OH)2D3) leads to secondary complications, like hyperparathyroidism, beingtreatment with 1,25(OH)2D3 a common practice. The effect of 1,25(OH)2D3 on vascularsmooth muscle cells (VSMC) calcification has been widely studied, but the role of1,25(OH)2D3 on VSMC proliferation remains obscure.We have analyzed the effects of 1,25(OH)2D3 in the proliferation of VSMC. Wefound that 1,25(OH)2D3 induces a dose-dependent increase in VSMC proliferationin quiescent cells and in cells stimulated to grow. The effect of 1,25(OH)2D3 onVSMC proliferation is mediated by an increase of the expression of vascular endothelialgrowth factor (VEGF), since the inhibition of VEGF activity totally blunted the1,25(OH)2D3-induced VSMC proliferation. These results led us to study the promoterzone of VEGF gene. In this sequence we detected three putative sequences resemblingvitamin D response elements (VDRE). Using chromatin immunoprecipitation (ChIP)analysis we determined one VDRE in VEGF promoter that binds to the vitamin Dreceptor (VDR) after treatment with 1,25(OH)2D3.Then, we aimed to study the effect of 1,25(OH)2D3 and 19-nor-1,25-(OH)2D2in VSMC proliferation and calcification in vitro, ex vivo and in vivo in a model ofchronic renal failure (5/6 nephrectomy). We found an increase in proliferation invitro, ex vivo in aortic rings incubated with 1,25(OH)2D3 and in animals treated with1,25(OH)2D3 for 8 weeks. Furthermore, 19-nor-1,25-(OH)2D2 treatment did notincrease VSMC proliferation. We determined the effect of 1,25(OH)2D3 and 19-nor-1,25-(OH)2D2 in blood pressure. Both treatment increased SBP significantly. However19-nor-1,25-(OH)2D2 induced a significant increase in DBP which was not seen inthe 1,25(OH)2D3 treated animals. The pulse pressure increased significantly with1,25(OH)2D3 treatment. Then, we analized calcium and phosphate serum levels inrats and we observed a significant elevation of serum calcium in both treatments.This elevation was not different between 1,25(OH)2D3 and 19-nor-1,25-(OH)2D2. Theratio media/lumen area increased significantly in the 1,25(OH)2D3-treated group.Finally, we studied the calcified areas and we noticed a clear increase of calcificationin rats treated with 1,25(OH)2D3 compared with control and 19-nor-1,25-(OH)2D21,25(OH)2D3 stimulated VSMC proliferation and calcification in vivo. In contrast, 19-nor-1,25-(OH)2D2 had a slight effect in proliferation process with no effect oncalcification, despite the increases in plasma calcium observed in both groups.Finally, we evaluated the calcification proces in VSMC in vitro. Firstly, wedetermined calcium content in VSMC treated with 1,25(OH)2D3 or 19-nor-1,25-(OH)2D2 and we observed an increase of VSMC calcification only in cells treatedwit 1,25(OH)2D3. Moreover, we analized different osteoblastic markers and wedetected that RANKL expression incresased 5 fold in 1,25(OH)2D3 treatment.Therefore, this results suggest that 1,25(OH)2D3 stimulate vascular smooth musclecells through VEGF mediated pathway. 1,25(OH)2D3 stimulate calcification processtoo. Analog of vitamin D, 19-nor-1,25-(OH)2D2 only present slight efect in VSMCcalcification.

DE LA TESISHIPOTESIS Y OBJETIVOS1. El diagnóstico analítico de la nefropatía lúpica (en adelante, NL) continua basándose en la determinación de proteínas en orina de 24 horas, en el análisis del sedimento urinario y en la detección de anticuerpos anti-DNA y el descenso de los niveles de complemento.2. Los subtipos histopatológicos presentan una evolución y pronóstico diferente.3. La realización de biopsias renales repetidas posee una utilidad, respecto al ajuste de medicación, superior al 90%, y un porcentaje de complicaciones inferior al 5%. 4. Un porcentaje elevado de pacientes con NL pueden transformar su subtipo histológico a lo largo de su evolución.5. El subgrupo anatomoclínico de NL tipo IV es la forma más frecuente de NL, y la de mayor morbilidad y mortalidad. 6. El mejor tratamiento para inducir la remisión de la NL proliferativa es la combinación de corticoides a dosis altas y bolus endovenosos de ciclofosfamida (en adelante, CFM).7. La HTA es el principal factor de riesgo cardiovascular que aparece en el paciente con NL.8. La edad de inicio de la NL, la presencia de insuficiencia renal al inicio y el fracaso al tratamiento de inducción son los principales factores pronósticos en el paciente con NL.METODOLOGIAEstudio prospectivo y descriptivo de una cohorte de pacientes con NL. Se ha analizado la cohorte de pacientes diagnosticados de lupus eritematoso sistémico (en adelante, LES) en el Servicio de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Clínic de Barcelona durante el periodo comprendido entre el 1 de Enero de 1972 al 31 de Diciembre de 2006 (35 años).RESULTADOSEn el 90% de los casos, el diagnóstico de NL se realiza en el transcurso de los primeros 5 años tras el diagnóstico de LES. En un 20% de los casos el paciente con NL presenta insuficiencia renal. Los pacientes con LES y NL presentan una mayor frecuencia de anemia hemolítica autoinmune, hipocomplementemia y A-antiDNA>20 respecto a los pacientes lúpicos sin NL. El tratamiento de inducción consiguió la remisión completa de la NL en dos tercios de los pacientes de la cohorte. La tasa de remisión difiere ampliamente según el tipo histológico (83% en las formas mesangiales, 32% en la forma membranosa). En los pacientes en remisión se observó un rebrote renal en un 39% de los casos, situándose la incidencia anual de rebrote renal entorno al 5%. La pauta terapéutica más utilizada para inducir la remisión de la NL proliferativa difusa fue la CFM-NIH. Es también la que ha demostrado un mejor resultado en la inducción de la remisión, en el mantenimiento de la remisión a largo plazo, en el rebrote, y en unas menores cifras de evolución a IRC e IRCT. Los principales factores predictores de fracaso terapéutico en el tratamiento de inducción fueron la presencia de A-antiDNA a títulos >20UI y la presencia de una NL proliferativa. Los principales factores predictores de rebrote o recaída renal al diagnóstico fueron una edad temprana en el momento del diagnóstico de la NL, la elevación al diagnóstico de las cifras de creatinina, la hipocomplementemia y la presencia de niveles elevados de A-antiDNA. El 37% de los pacientes con NL fueron rebiopsiados, bien para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción, bien por presentar un nuevo rebrote renal. De los pacientes rebiopsiados por recaída, el 46% evolucionaron a un subtipo histológico de peor pronóstico (generalmente del subtipo II al IV) mientras un 41% presentaban el mismo tipo histológico pero con un mayor índice de cronicidad. El 80% de los pacientes que son seguidos durante 10 años mantienen una función renal normal, aunque dicho porcentaje desciende al 55% en aquellos pacientes seguidos durante más de 20 años. Uno de cada 3 pacientes con NL desarrolló una IRC tras un periodo medio de seguimiento de 15 años. Un 52% de los pacientes desarrolló algún FRCV, siendo la HTA la más frecuente (45% de todos los casos). El principal factor pronóstico asociado a la aparición de enfermedad cardiovascular fue el diagnóstico de la NL a edades más tardías. El tratamiento con antipalúdicos previo al diagnóstico de NL se asoció con una disminución en el desarrollo de HTA y una menor evolución a IRCT. También se asoció a una menor proporción de infecciones, eventos trombóticos, y una menor tasa de mortalidad. La supervivencia general de la cohorte a los 10 años de seguimiento fue del 92%, del 80% a los 20 años y del 72% en los pacientes seguidos durante más de 30 años. La causa más frecuente de muerte fue la propia enfermedad renal, siendo las formas histológicas de tipo proliferativo las que concentran la mayor tasa de mortalidad. El aumento de la creatinina en el momento del diagnóstico de la NL debe considerarse el principal factor predictivo de morbimortalidad en el paciente con NL, al asociarse a una mayor probabilidad de desarrollar IRC, IRCT, HTA, y a una disminución significativa de la supervivencia.

Des que es va definir la síndrome hepatorenal (SHR), als anys 60 del segle passat, s’han fet grans progressos en el coneixement d’aquesta entitat. La SHR és una insuficiència renal característica dels pacients amb cirrosi hepàtica (CH) amb molt mal pronòstic a curt plaç. El tractament curatiu és el trasplantament hepàtic perquè elimina la CH que és l’origen del problema. Però no sempre està indicat el trasplantament o no s’arriba a temps de realitzar-lo. Els estudis basats en la fisiopatologia de la SHR han estat la base per investigar sobre tractaments que puguin revertir la insuficiència renal i serveixin de pont cap al trasplantament. Fins al moment de la publicació dels treballs que formen part d’aquesta tesi, s’havien fet alguns estudis amb vasoconstrictors esplàcnics que suggerien que aquests fàrmacs eren els més efectius en la reversió de la SHR. Però no s’havien publicat estudis prospectius i aleatoritzats al respecte i aquesta és l’aportació d’un dels estudis: avaluar l’efecte de la terlipressina junt amb l’albúmina sobre la funció renal i la supervivència en pacients amb CH i SHR. Es van aleatoritzar 46 pacients, 23 en el grup de terlipressina i albúmina i 23 en el grup d’albúmina sola. La milloria de la funció renal es va donar en 10 (43,5%) dels pacients tractats amb terlipressina i albúmina i en 3 (8,7%) dels pacients tractats amb albúmina sola (p=0,017). En l’anàlisi multivariat, els factors independents predictius de milloria de la funció renal van ser el volum urinari basal, la creatinina sèrica, el recompte de leucocits i el tractament amb terlipressina i albúmina. La supervivència a 3 mesos no va ser significativament diferent entre els dos grups de tractament (terlipressina i albúmina 27% vs albúmina sola 19%, p=0,7). En l’anàlisi multivariat, els factors independents predictius de supervivència als 3 mesos van ser el MELD basal i la resposta al tractament. A falta d’altres opcions, la terlipressina junt amb albúmina és l’opció terapèutica més efectiva per revertir la SHR i és el tractament que s’ha d’utilitzar, sobretot en els pacients en lista per a trasplantament hepàtic, com a pont fins a l’arribada de l’organ necessari. D’altra banda, malgrat els progressos realitzats en la SHR, els pacients amb CH poden presentar altres tipus d’insuficiència renal i aquest és un camp poc estudiat. En el segon estudi que forma part d’aquesta tesi, basant-nos en un gran número de pacients hospitalitzats, es van avaluar els diferents tipus d’insuficiència renal que poden presentar els pacients amb CH des del punt de vista de la repercusió en el pronòstic. Es van incloure de forma prospectiva, 562 pacients amb CH i insuficiència renal a l’ingrés o que la van desenvolupar durant el mateix. La causa de la insuficiència renal es va classificar en 4 grups: associada a infeccions, a deplecció de volumen, SHR i nefropatia parenquimatosa. La insuficiència renal associada a infeccions va ser la més freqüent (46%), seguida de l’associada a hipovolèmia (32%), SHR (13%) i nefropatia parenquimatosa (9%). Un 17.6% dels casos presentava combinació de causes. La probabilitat de supervivència als 3 mesos va ser del 73% en la nefropatia parenquimatosa, 46% en la insuficiència renal associada a hipovolèmia, 31% en la insuficiència renal associada a infecciones i 15% en la SHR (p<0.0005). En l’anàlisi multivariat ajustat per factors potencialment confusius, la causa de la insuficiència renal estava independentement associada al pronòstic, junto amb el MELD, el sodi sèric i l’encefalopatia hepàtica en el moment del diagnòstic de la insuficiència renal. Aquesta informació és molt important de cara a avaluar els pacients per a trasplantament hepàtic. / Hepatorenal syndrome (HRS) is a type of renal failure common and specific in patients with advanced cirrhosis. The prognosis of HRS is poor and there are no randomized studies with effective treatment for HRS. In one study of this thesis, 46 patients with cirrhosis and HRS were randomly assigned to receive either terlipressin and albumin (n=23) or albumin alone (n=23) for a maximum of 15 days. Primary outcomes were improvement of renal function and survival at 3 months. Improvement of renal function ocurred in 10 patients (43.5%) treated with terlipressin and albumin compared with 2 patients (8.7%) treated with albumin (P=.017). Independent predictive factors of improvement of renal function were baseline urine volume, serum creatinine, leukocyte count, and treatment with terlipressin and albumin. Survival at 3 months was not significantly different between the 2 groups (terlipressin and albumin 27% vs albumin 19%, P=.7). Independent predictive factors of 3-month survival were baseline MELD score and improvement in renal function. In conclusion, the administration of terlipressin and albumin should be considered for the management of patients with cirrhosis and HRS, particularly in patients who are candidates to liver transplantation. The prognostic value of the different causes of renal failure (RF) in cirrhosis is not well stablished. In the other study of this thesis, 562 consecutive patients with cirrhosis and RF (serum creatinine >1.5mg/dl) were prospectively included. The cause of RF was classified into 4 groups: RF associated with bacterial infections, RF associated with volume deplection, HRS and parenchymal nephropathy. The primary end point was survival at 3 months. The frequency of RF was: RF associated with infections: 213 cases ( 46%),hypovolemia-associated RF: 149 (32%), HRS: 60 (13%), and parenchymal nephropathy: 41 (9%). Three-month probability of survival was73% for parenchymal nephropathy, 46% for hypovolemia-associated RF, 31% for RF associated with infections, and 15% for HRS (P<.0005). In the multivariate analysis, cause of RF was independently associated with prognosis, together with MELD score, serum sodium and hepatic encephalopathy. This information may help in decision making in liver transplantation.