Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / A pesar de que el Ca+2 posee un papel fundamental en regular la función contráctil del cardiomiocito adulto, se desconoce si este ión media las acciones metabólicas de insulina, especialmente aquellas relacionadas con el ingreso de la glucosa a la célula. En esta tesis se investigó la participación del Ca+2 en la activación de AKT y en la captación de glucosa inducida por insulina en cultivos de cardiomiocitos aislados de rata adulta. La quelación del Ca+2 extracelular utilizando EGTA, no inhibió la fosforilación de AKT ni el transporte de glucosa estimulado por insulina, demostrando que el efecto de insulina es independiente de un influjo de Ca+2 desde el medio extracelular. Por el contrario la depleción del Ca+2 del medio intracelular utilizando BAPTA-AM, disminuyó drásticamente la fosforilación de AKT y el transporte de glucosa inducido por insulina, demostrando que ambas etapas de la señalización de insulina dependen de la presencia de Ca+2 intracelular. En la evaluación del componente de Ca+2 intracelular involucrado en la fosforilación de AKT, tanto el bloqueador del canal/receptor intracelular Ryanodina y el inhibidor de los procesos dependientes de IP3 2-APB tendieron a disminuir la fosforilación de AKT dependiente de insulina en el cardiomiocito adulto. En contraste, 2-APB pero no ryanodina afectó la captación de glucosa inducida por insulina en cardiomiocitos de rata adulta, lo que sugiere una interrelación entre la liberación de Ca+2 dependiente de IP3 y el transporte de glucosa inducido por insulina en el cardiomiocito adulto. Otros aspectos observados en la regulación por Ca+2 del transporte de glucosa indican que la captación de glucosa basal y dependiente de insulina es mayor en ausencia de Ca+2 en el medio extracelular, sugiriendo que el Ca+2 extracelular podría participar en los procesos de endocitosis de GLUT4. Además, se observó que el tratamiento de las células con el ionóforo divalente de Ca+2 Ionomicina, no afectó la captación basal de glucosa pero disminuyó la inducida por insulina, indicando que el Ca+2 necesario para la regulación del transporte de glucosa debe permanecer dentro de un rango de concentración. En conclusión, el Ca+2 intracelular es un importante mediador fisiológico de la fosforilación de AKT y del transporte de glucosa estimulado por insulina y, que este último proceso es fuertemente modulado por la liberación de Ca+2 desde los reservorios intracelulares dependientes de IP3R / Although Ca+2 has a key role in regulating the contractile function of adult cardiomyocytes, it still unknown if this ion mediates the metabolic actions of insulin, especially those related to glucose uptake. Chelation of extracellular Ca+2, using EGTA, did not inhibit insulin-dependent AKT activation and glucose uptake, demonstrating that the effect of insulin is independent of a Ca+2 influx from the extracellular environment. On the contrary, depletion of intracellular Ca+2, using BAPTA-AM, drastically reduced insulin-dependent AKT activation and glucose uptake, showing that both steps of insulin signaling depend on intracellular calcium. To investigate the intracellular Ca+2 component involved in AKT phosphorylation, ryanodine (RyR channel Ca2+ blocker) and 2-APB (IP3R inhibitor) were used. Both drugs trend to decrease the insulin-dependent AKT activation in adult cardiomyocytes. In contrast, 2-APB but not Ryanodine affects insulin induced glucose uptake in adult rat cardiomyocytes, suggesting an interrelationship between the IP3 dependent Ca+2 release and insulin induced glucose uptake in adult cardiomyocytes. Other aspects observed in Ca+2 regulation of glucose uptake show that basal and insulin stimulated glucose uptakes were greater in the absence of extracellular Ca+2, suggesting this Ca+2 might participate in GLUT4 endocytosis. In addition, treatment of cells with divalent calcium ionophore, Ionomycin, did not affect basal glucose uptake but decreased insulin-stimulated glucose uptake. These findings suggest that Ca+2 involved in the regulation of glucose transport must remain within a range of concentration. In conclusion, intracellular Ca+2 is an important physiological mediator of AKT phosphorylation and glucose transport stimulated by insulin, and that the latter process is strongly modulated by the release of Ca+2 from intracellular reservoirs IP3R-dependent

Orientador: Mario Jose Abdalla Saad / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-07-19T04:22:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alegre_SarahMonte_D.pdf: 1722619 bytes, checksum: 9f52c232fe3cdfeb33a536b700d294f7 (MD5) Previous issue date: 1994 / Resumo: A deficiência de G-6-PD é um erro inato do metabolismo de carboidratos em que a atividade ou estabilidade da glicose-6-fosfato desidrogenase (enzima que cataliza a reação inicial da via das pentoses-fosfato) está reduzida. Uma variedade de alterações é esperada, pois a referida enzima está presente em diferentes células e tecidos, incluindo pâncreas e o córtex da adrenal. Em nosso estudo anterior demonstramos que os portadores dessa deficiência enzimática apresentavam redução na fase rápida de secreção de insulina. No presente trabalho de pesquisa, tivemos como objetivo avaliar de forma mais precisa a secreção de insulina através da quantificação do peptídeo C plasmático após estimulo glicidico, assim como, após a L-arginina, outro estimulante da secreção de insulina, além da sensibilidade periférica à insulina. Constou dos objetivos avaliar a secreção de cortisol após estímulo com ACTH. Para tanto, foram estudados 11 individuos com deficiência de G-6-PD e 11 indivíduos controle que formaram o grupo I e foram submetidos aos testes par avaliar a função secretória da célula ß pancreática (Teste Endovenoso de Tolerância à Glicose - TETG e Teste da Arginina) e a sensibilidade periférica à insulina (Teste de Tolerdncia à Insulina - TTl). E, o grupo II composto com 12 indivíduos com deficiência de G-6-PD e 16 individuos controle que foram submetidos à estimulação das adrenais com ACTH (Teste do Cortisol). Para os dois grupos de estudo os procedimentos experimentais foram realizados após jejum de 12 -14 h. As amostras de sangue para as determinações séricos de glicose, insulina e peptideo C foram coletadas nos tempos: 0 (jejum}, 1, 3, 5, 7, 10, 30 e 60min. após a infusão de 0,5g de glicose/ Kg de peso corporal para o TETG e, 2, 3, 4, 5, 7 e 10 min. após o término da infusão de 50ml de L-arginina a 10% para o teste da arginina. A sensibilidade à insulina foi calculada pelo decaimento dos niveis séricos de glicose nos primeiros 15 min. após a infusão de 0,1 U de insulina regular humana / Kg de Peso corporal. A secreção de cortisol foi avaliada através de amostras basais de cortisol e, 30, 60 e 120 min. após infusão de 0,25mg de ACTH. Os resultados demonstram que pacientes com deficiência de G-6-PD e individuos controle apresentaram valores semelhantes de glicose plasmática durante o TETG. Os niveis séricos de insulina nos primeiros 10 min. do TETG, bem como os índices de avaliação da fase rápida de insulina foram significativamente menores nos pacientes com deficiência de G-6-PD. A quantificação do peptideo C está em concordância com esses resultados, pois os pacientes com deficiência enzimática apresentaram valores de peptideo C significativamente menores nos tempos: 1 min. (C: 3,2 ± 0,5 ng/ml X G-6-PD: 1,2 ± 0,5 ng/ml, p < 0,01); 3 min. (C: 4,5 ± 0,9 ng/ml X G-6-PD: 1,9 ± 0,4 ng/ml, p < 0,02); 5 min. (C: 4,8 ± 0,9 ng/ml X G-6-PD: 1,8 ± 0,3 ng/ml, p < 0,01); 7 min. (C: 4,1 ± 0,7 ng/ml X G-6-PD: 1,4 ± 0,3 ng/ml, p < 0,01); aos 10min. (C: 4,7 ± 1,0 ng/ml X G-6-PD: 1,5 ± 0,4 ng/ml, p < 0,01) e aos 30 min. (C: 4,3 ± 0,5 ng/ml X G-6-PD: 1,9 ± 0,5 ng/ml, p < 0,01) do T. E. T.G. Também a determinação das áreas sob as curvas de peptideo C, nos 60 min. do teste, bem como os índices de avaliação da fase rápida de secreção de insulina demonstram valores menores, estatisticamente significativos para o grupo de pacientes com deficiência de G-6-PD. A extração hepática de insulina,. após estimulo com glicose endovenosa, foi estatisticamente menor para os pacientes com deficiência de G-6-PD (C: 58,4 ± 4,1% X G-6-PD: 38,6 ± 8,8%, p < 0,05). O índice utilizado para avaliar a secreção de insulina no teste da arginna, a média dos três maiores valores nos primeiros 5 min., foi semelhante para os dois grupos quanto aos niveis de insulina, mas significativamente menor no grupo de individuos com deficiência de G-6-PD em relação ao peptideo C. A extração hepática de insulina, durante o teste da arginina, foi menor para o grupo, de portadores de deficiência de G-6-PD, embora esse resultado não tenha sido significativo. A sensibilidade periférica à insulina avaliada pela velocidade de decaimento da glicose foi semelhante nos dois grupos (C: 6,6 ± 1,0%/min. X G-6-PD: 5,56 ± 0.5%/min.). Para o grupo II, onde a secreção de cortisol foi avaliada durante a estimulação com ACTH, os niveis de cortisol plasmático foram significativamente menores nos pacientes com deficiência de G-6-PD aos 30 min. (C: 26 ± 1,2 µg/dl X G-6-PD: 21,1 ± 1,8 µg/dl, p < 0.05). No periodo restante do teste essa diferença desapareceu. A análise das áreas sob as curvas de cortisol foi semelhante nos dois grupos. Esses resultados demonstram que pacientes com deficiência de G-6-PD apresentam diminuição na secreção de insulina (fase rápida) após estimulo com glicose e L-arginina, sensibilidade periférica à insulina semelhante a de indivíduos controle e secreção de cortisol diminuida durante a primeira hora após estimulação com ACTH. / Abstract: Glucose - 6 - phosphate dehydrogenase deficiency ( G-6-PD ) is an inborn error of carbohydrate metabolism in which the activity and/or stability of G-6-PD ( enzyme that catalyses the initial reaction of the pentose phosphate pathway) is decreased. Recognition that deficiency of G-6-PD also occurs in other cells, tissues and biologic fluids raises the question that some specific functional alterations might happens in the affected persons. We demonstrated in our previous study that the patients with G-6-PD deficiency showed. Decreased first phase insulin release after glucose stimulation. The aim of the present study was to investigate the insulin secretory activity of pancreatic ß-cells through the determination of the C-peptide concentration after the intravenous glucose and L-arginine stimulation, and to evaluate the insulin sensitivity. It was also a purpose of this study to investigate the cortisol levels in response to stimulation with ACTH in those patients. The study included 11 male controls and 11 patients with G-6-PD deficiency ( group I ) that were studied with intravenous infusion of glucose, L-arginine and regular human insulin (0,1 UI/Kg B.W) to evaluate the secretion and action of insulin. The group II with 16 normal subjects and 12 G-6-PD deficient patients were submited to stimulation with ACTH ( 0,25 mg corticotropin). All the tests were performed in the morning after a 12-14h overnight fast. Blood samples for glucose, insulin, and C-peptide determination were collected before and 1,3,5,7,10,30 and 60 min. after intravenous glucose infusion (0,5 g/Kg body weight) (IVTT), before and 2,3,4,5,7 and 10 min. after L-arginine infusion ( 5g as a 10% solution ). The insulin sensitivity was calculated by the glucose disappearance rate during the first 15 min. after intravenous injusion of 0,1U of human insulin/Kg B.W. The cortisol secretion was evaluated before and at 30,60 and 120 min. after 0,25 mg of ACTH infusion. In the intravenous glucose tolerance test no significant differences were demonstrated between the mean plasma glucose levels of the G-6-PD deficient patients and those of the control group. The serum insulin levels during IVGTT from G-6-PD deficient patients were significantly lower when compared to insulin levels in the normal men in the first 10 min. as the index of first phase insulin release. The serum C - peptide levels were significantly lower in the G-6-PD deficient patients than the control group at: 1,3,5,7,10 and 30 min., and as the area under the curve of C - peptide levels in IVGTI. The hepatic extraction of insulin during IVGTT were significantly lower in the patients than in the control group. The index used to evaluate insulin secretory response after arginine infusion, mean of the highest values during the first 5 min. were similar between patients and controls for insulin levels, but signiflcantly lower in G-6-PD deficient patients when we analysed C-peptide, after arginine infusion. Patients and controls showed similar hepatic extraction of insulin in the arginine test. In the group II, after stimulation with ACTH, the cortisol levels were significantly lower in the G-6-PD deficient patients than the normal men at 30 min., but this differences between the groups decreased gradually and were no statistically significant, after the first hour. The areas under the cortisol levels for the two groups were similar. These results demonstrate that the G-6-PD deficient patients showed decresead insulin secretion ( first phase ) after glucose and L-arginine stimulation, decreased hepatic insulin extraction during IVGTI, no alteration in insulin peripheral sensitivity and decreased cortisol production in the first 30 min. after corticotropin stimulation. / Doutorado / Doutor em Medicina

Doctor en Bioquímica / Tanto los niveles intracelulares de Ca2+ ([Ca2+]i) como el transporte de la glucosa son fundamentales para la fisiología del cardiomiocito, sin embargo, aún no se ha investigado la interrelación entre ambos eventos. En esta tesis se investigó si insulina regula los niveles [Ca2+]i en el cardiomiocito, el mecanismo que participa y su papel en el transporte de glucosa vía GLUT4. Con este objetivo, cultivos primarios de cardiomiocitos de rata se preincubaron con la sonda fluorescente para Ca2+ FLUO3-AM y se visualizaron los cambios en los niveles de Ca2+ por microscopia confocal. Las vías transduccionales que regulan los movimientos intracelulares de Ca2+ se intervinieron selectivamente con inhibidores químicos y herramientas genéticas. La captación de glucosa se evaluó utilizando [3H]-2-desoxiglucosa y los niveles de GLUT4 en la superficie celular se cuantificaron en cardiomiocitos no-permeabilizados transfectados con el plasmidio GLUT4-myc-eGFP. Los resultados mostraron que insulina indujo un rápido y transitorio aumento del [Ca2+]i en dos componentes. Los bloqueadores del canal L de Ca2+ nifedipino y del canal/receptor intracelular ryanodina sólo previnieron el primer componente componente. el segundo componente se redujo con: a) inhibidores selectivos del receptor de inositol-1,4,5-trifosfato: xestospongina C y 2 amino-etoxidifenilborato (2APB), b) disminución de la masa del receptor de IP3 vía siRNA y c) por transducción de un péptido inhibidor de señalización de las subunidades β de la proteína G (βark). La captación de glucosa inducida por insulina fue prevenida por el quelante del Ca2+ intracelular BAPTA-AM, 2 APB y βark, pero no por nifedipino ni ryanodina. De manera similar, la exposición del GLUT4-myc-eGFP en la membrana celular inducida por insulina fue inhibida por BAPTA-AM y xestospongina C, pero no por nifedipino. Sin embargo, este proceso también requirió la activación de PI3K y Akt para la segunda fase de liberación del [Ca2+]i y para la translocación del GLUT4. La transfección de un dominante negativo de PI3K inhibió parcialmente la exposición de GLUT4-myc-eGFP. En conclusión, insulina aumentó los niveles de [Ca2+]i vía IP3R en cultivos primarios de cardiomiocitos, regulando la captación de glucosa vía GLUT4. Esta nueva vía de señalización de insulina podría influenciar al metabolismo cardiaco en el miocardio adulto y estar modificada en condiciones metabólicas como son la obesidad, resistencia a insulina y diabetes / Intracellular calcium levels ([Ca2+]i) and glucose uptake are central to cardiomyocyte physiology, yet connections between them have not been studied. We investigated here whether insulin regulates [Ca2+]i in cultured cardiomyocytes, the participating mechanisms, and their influence on glucose uptake via glucose transporter 4 (GLUT4). Cultured neonatal rat cardiomyocytes were preloaded with the Ca2+ fluorescent dye FLUO3-AM and visualized by confocal microscopy. Ca2+ transport pathways were selectively targeted by chemical and molecular inhibition. Glucose uptake was assessed using [3H]2-deoxyglucose and surface GLUT4 levels were quantified in non-permeabilized cardiomyocytes transfected with GLUT4-myc-eGFP. Insulin stimulated a fast, two-component, transient increase in [Ca2+]i. Nifedipine and ryanodine prevented only the first component. The second one was reduced by inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3)-receptor selective inhibitors (xestospongin C, 2 amino-ethoxydiphenylborate), by type 2 IP3-receptor knockdown via siRNA, or by transfected G peptidic inhibitor ARKct. Insulin-stimulated glucose uptake was prevented by BAPTA-AM, 2-amino-ethoxydiphenylborate and ARK-ct, but not by nifedipine or ryanodine. Similarly, insulin-dependent exofacial exposure of GLUT4-myc-eGFP was inhibited by BAPTA-AM and xestospongin C but not by nifedipine. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and Akt were also required for the second phase of Ca2+-release and GLUT4 translocation. Transfected dominant-negative PI3K inhibited the latter. In conclusion, in primary neonatal cardiomyocytes, insulin induces an important component of Ca2+ release via IP3-receptor. This component signals to glucose uptake via GLUT4, revealing a so far unrealized contribution of IP3-sensitive Ca2+ stores to insulin action. This pathway may influence cardiac metabolism in conditions yet to be explored in adult myocardium

Orientador: Elinton Adami Chaim / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T03:30:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Cazzo_Everton_M.pdf: 2625294 bytes, checksum: 2f57e795cce0f0c4c5a74d56bad92609 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A Síndrome Metabólica é um conjunto de fatores interconectados que elevam diretamente o risco de doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo II. Estes fatores são alterações no metabolismo glicídico, elevação da pressão arterial, níveis elevados de triglicerídeos e reduzidos de lipoproteína de alta densidade, associados à obesidade, especialmente sua forma central ou abdominal. Apresenta prevalência crescente nas últimas décadas, levando a importantes consequências socioeconômicas. Sua fisiopatologia é complexa e ainda não foi totalmente esclarecida, porém sabe-se que possui como elemento principal a resistência insulínica. Em decorrência, observa-se a ocorrência de hiperinsulinemia, disfunção endotelial e inflamação. Seu tratamento clínico consiste em mudanças de estilo de vida associadas à terapia farmacológica concomitante de seus fatores individuais. Com a realização cada vez mais frequente de procedimentos cirúrgicos bariátricos, tem-se observado relevantes resultados advindos de tais operações no controle da síndrome. O objetivo deste estudo é avaliar o impacto do bypass gastrojejunal em Y de Roux sobre a síndrome metabólica, seus componentes individuais e as alterações bioquímicas observadas após a cirurgia. Foi realizada uma coorte histórica envolvendo 96 indivíduos com obesidade grau II/III previamente portadores de síndrome metabólica que foram submetidos à cirurgia há pelo menos 12 meses, avaliando os parâmetros clínicos e bioquímicos dos mesmos antes e após a cirurgia. Observaram-se índices relevantes de resolução pós-operatória da síndrome metabólica (88,5%), diabetes mellitus tipo II (90,6%), hipertensão arterial (85,6%) e dislipidemias (54,2%). A resolução da síndrome metabólica esteve estatisticamente associada aos seguintes fatores: controle glicêmico pós-operatório; glicemia, trigliceridemia e hemoglobinemia glicada pós-operatórias; homeostasis model assessment (HOMA) pós-operatório; número de classes anti-hipertensivas pré e pós-operatórias; percentual de perda de peso. O número de medicações anti-hipertensivas reduziu-se inclusive em indivíduos que não obtiveram resolução completa da hipertensão. Houve redução significativa nos níveis séricos de glicose, insulina, hemoglobina glicada, colesterol total, triglicerídeos e lipoproteína de baixa densidade, e elevação da lipoproteína de alta densidade. Observou-se decréscimo importante da resistência insulínica avaliada através do HOMA. Os índices de resolução de síndrome metabólica e comorbidades relacionadas encontradas neste estudo foram consistentes com achados prévios na literatura. A melhora no perfil glicêmico, insulínico e lipídico foi comparável à descrita em outros estudos, assim como a significativa redução da resistência insulínica avaliada pelo HOMA. Dentro do grupo analisado, o bypass gastrojejunal em Y de Roux apresentou resultados benéficos significativos, constituindo, portanto, uma importante ferramenta no tratamento da síndrome metabólica, propiciando elevados índices de resolução da mesma e de seus componentes individuais, bem como melhora geral do perfil bioquímico relativo à patologia / Abstract: Metabolic syndrome is defined as a set of interconnected factors that increase risk for cardiovascular disease and type II diabetes. These factors are changes on glycemic metabolism, high blood pressure, high serum triglyceride levels and low high density lipoprotein serum levels, associated with obesity, specially the central or abdominal type. Its prevalence has raised on later decades leading to important socioeconomical consequences. It has a complex pathophysiology that has not been completely understood yet but it is known that its main element is insulin resistance. As consequence it is observed hyperinsulinemia, endothelial disfunction and inflammation. Clinical management is based on lifestyle changes associated to drug treatment of its individual components. As surgical treatment of obesity has become more frequent lately it has been seen great results on metabolic syndrome control after bariatric procedures. This study aims to determine the impact of Roux-en-Y gastric bypass on metabolic syndrome and its individual components as well as biochemical changes upon glycemic metabolism observed after surgery. A historic cohort was carried out evaluating 96 subjects with grade II/III obesity previously diagnosed with metabolic syndrome who underwent surgery and whose postoperative follow-up was at least 12 months. Clinical and biochemical parameters were analyzed before and after surgery. This study has shown high resolution rates of metabolic syndrome (88,5%), diabetes (90,6%), hypertension (85,6%) and dyslipidemias (54,2%). Metabolic syndrome resolution was statistically linked to these factors: postoperative glycemic control; postoperative glycemia, hemoglobin A1c and triglyceridemia; postoperative homoestasis model assessment (HOMA); pre and postoperative number of anti-hypertensive classes; percent weight loss. Number of anti-hypertensive classes decreased even in subjects who do not achieve complete hypertension resolution. There was significant decrease on serum levels of glucose, insulin, hemoglobin A1c, total cholesterol, triglycerides and low density lipoprotein, and increase on high density lipoprotein. It was observed relevant decrease on insulin resistance assessed through HOMA. Resolution rates for metabolic syndrome and related comorbidities found on this study were comparable to previous findings on medical literature. Improvement on glycemic, insulinic and lipid profiles was also similar to previous findings, as well as significant decrease on insulin resistance as evaluated through HOMA. Within this group of subjects Roux-en-Y gastric bypass has led to significant positive results proving to be an important therapeutical tool on metabolic syndrome management since it can bring high resolution rates of the syndrome and its individual components as well as general improvement on the biochemical profile related to this pathology / Mestrado / Fisiopatologia Cirúrgica / Mestre em Ciências

Orientador: Bruno Geloneze Neto / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T00:23:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_MarceloMirandadeOliveira_D.pdf: 3942273 bytes, checksum: 81f08c914cf4cc2a6a59c186b12b161e (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A obesidade visceral está associada à resistência à insulina, à presença de síndrome metabólica, à presença do diabetes tipo 2 e risco cardiovascular e a mortalidade elevados. Entretanto, não está claro se existe uma relação causal. A ressecção cirúrgica (exérese) do tecido adiposo visceral (TAV) é um modelo ideal para esclarecer esta questão. Em modelos animais, este procedimento melhora a tolerância a glicose, a sensibilidade à insulina (SI), a função de célula beta, o perfil lipídico e o perfil de adipocinas. A omentectomia tem sido combinada com a cirurgia bariátrica em humanos para estudar seus efeitos sobre estes parâmetros metabólicos, com resultados controversos. Para investigar o papel do TAV no metabolismo, este estudo prospectivo randomizado avaliou vinte mulheres, em menacme, com obesidade grau III e Síndrome metabólica, randomizadas para submeterem-se ao bypass gástrico (RYGBP) isolado (grupo-controle, CT) ou combinado à omentectomia total (grupo OM). Sensibilidade à insulina (SI: índice M, obtido por clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico), resposta aguda da insulina à glicose (acute insulin response = AIR, obtida pelo teste de tolerância à glicose intravenosa), disposition index (DI = AIR ? M), perfil lipídico, perfil de adipocinas (leptina, adiponectina, resistina, visfatina, interleucina-6, TNF-?, MCP-1), proteína C-reativa ultra-sensível (PCR), composição corporal e ecografia da gordura abdominal foram estudados pré-cirurgia (basal) e 1, 6-8 e 12-15 meses pós-cirurgia. A omentectomia foi associada a maior perda de peso em todos os tempos avaliados [OM vs CT, 1, 6-8 e 12-15 meses pós cirurgia, respectivamente: -12,6 (2,5) vs -9,3 (2,5) kg (p < 0,05); -34,2 (4,3) vs -28,4 (6,2) kg (p < 0,05); -42,8 (5,4) vs -35,5 (6,8) kg (p < 0,05)]. A SI melhorou de forma similar em ambos os grupos [M (umol/kg massa magra/min) em OM vs CT - basal, 1, 6-8, and 12-15 meses pós-cirurgia, respectivamente: 25,0 (7,6) vs 28,2 (6,5); 22,4 (8,3) vs 22,7 (3,5) (não significante vs basal, em ambos os grupos); 46,6 (13,2) vs 38,6 (9,4); 54,6 (11,1) vs 50,1 (17,6) (p<0,01 vs basal, em ambos os grupos, 6-8 e 12-15 meses pós-cirurgia)]. A omentectomia foi associada a níveis menores de PCR 12-15 meses pós-cirurgia mas não influenciou adipocinas e outros parâmetros metabólicos. Entre os pacientes sem diabetes, a omentectomia foi associada a manutenção da AIR após 12-15 meses, em relação ao basal (em oposição a diminuição no grupo-controle) e maior DI após 6-8 e 12-15 meses. Embora a omentectomia não tenha potencializado o efeito do RYGBP sobre a SI e as adipocinas, ela foi associada a maior secreção de insulina, maior perda de peso e menores níveis de PCR / Abstract: The visceral fat is linked to insulin resistance, the metabolic syndrome, type 2 diabetes and an increased cardiovascular risk, but it is not clear whether it has a causative role. Surgical resection of this fat depot is a research model to address this issue. In animal models, it has been shown to improve glucose tolerance, insulin sensitivity (IS), beta cell function, lipids and adipokine profile. The omentectomy has been combined to bariatric surgery in humans in order to study its effects on these metabolic parameters with controversial results. To approach the metabolic role of the visceral fat tissue, twenty premenopausal women with metabolic syndrome and grade III obesity were prospectively randomized to undergo Roux-en-Y gastric bypass (RYGBP) either alone or combined with omentectomy. Insulin sensitivity (IS: M index, from the euglycemic-hyperinsulinemic clamp), acute insulin response to glucose (AIR; intravenous glucose tolerance test), disposition index (DI = AIR ? M), lipid profile, adipokine profile (leptin, adiponectin, resistin, visfatin, interleukin-6, TNF-?, MCP-1), ultra-sensitive C-reactive protein (CRP), body composition, and abdominal fat echography were assessed prior to surgery and 1, 6-8, and 12-15 months post-surgery. Omentectomy was associated with greater weight loss at all time points [OM vs CT, 1, 6-8, and 12-15 months post-surgery, respectively: -12.6 (2.5) vs -9.3 (2.5) kg (p <0.05); -34.2 (4.3) vs -28.4 (6.2) kg (p <0.05); -42.8 (5.4) vs -35.5 (6.8) kg (p <0.05)]. IS improved similarly in both groups [M (umol/kg free fat mass/min) in OM vs CT, at baseline, 1, 6-8, and 12-15 months post-surgery, respectively: 25.0 (7.6) vs 28.2 (6.5); 22.4 (8.3) vs 22.7 (3.5) (no significant difference vs baseline, for both groups); 46.6 (13.2) vs 38.6 (9.4); 54.6 (11.1) vs 50.1 (17.6) (p<0.01 vs baseline, for both groups at 6-8 and 12-15 months post-surgery)]. Omentectomy was associated to lower CRP [(0.05 (0.05) vs 0.26 (0.23) mg/L, p <0.001] after 12-15 months but it did not influence adipokines and other metabolic parameters. Among non-diabetic subjects, omentectomy was associated with a maintanance of baseline AIR after 12-15 months (as opposed to lowering of AIR in the control group) and a greater DI after 6-8 and 12-15 months. Although omentectomy did not enhance the effect of RYGBP on insulin sensitivity and adipokines, it was associated with a greater insulin secretion, a greater weight loss, and lower CRP / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica