Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d'actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale.

Les fonctions catalytiques de l'intégrase (IN) du Virus de l'Immunodéficience humaine (VIH-1) sont strictement nécessaires pour l'intégration du génome viral dans les cellules hôtes. Aujourd'hui, trois inhibiteurs anti-IN appartenant à la famille des dikétoacides sont utilisés en thérapie : le raltegravir, l'elvitegravir et le dolutegravir. Cependant, les patients traités par ces médicaments développent des mutations de résistance. Dans ce travail, nous cherchons à mieux comprendre le mécanisme d'interaction de ces drogues avec l'ADN viral. Ce travail a également contribué à la conception de molécules qui devraient être dotées d'une affinité augmentée pour l'ADN, permettant de surmonter le problème de la résistance virale. La compréhension du mécanisme d'inhibition de IN s'est poursuivie par l'étude de deux anticorps monoclonaux anti-K159 (peptide 147-175 du coeur catalytique de IN), 4C6 et 4F4. Les résultats montrent que les anticorps reconnaissent leurs épitopes dans l'IN. D'autre part, du fait de son implication dans de nombreuses étapes du cycle du VIH-1, nous ciblons la protéine 7 de la nucléocapside (NCp7). Pour ce faire, nous avons étudié la structure de nos systèmes (NCp7 et NCp7-ADN) et nous avons pu déterminer les interactions clés responsables de la structuration, ainsi que des fonctions, de ces systèmes. Dans un second temps, nous avons évalué les interactions de NCp7 avec un inhibiteur éjecteur de zinc (C247) de la famille des thioesters. Enfin, sur le plan méthodologique, nous avons raffiné dans le potentiel SIBFA (Sum of Interaction Between Fragments Ab initio computed) la représentation des doublets libres de type sp et sp2 dans les molécules conjuguées. / The catalytic functions of integrase (IN) of Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) are strictly necessary for the integration of the viral genome into the host cells. To this day, three anti-IN inhibitors belonging to the diketoacids are used in therapy: raltegravir, elvitegravir and dolutegravir. However, under treatments with these drugs, patients develop resistance mutations. In this work, we seek to better understand the interaction of the three drugs with viral DNA. This work also contributed to the design of novel molecules. These should be endowed with increased DNA binding affinities as a step towards overcoming viral resistance. The understanding of the inhibition mechanism of IN was pursued by the study of two monoclonal antibodies, 4F4 and 4C6, which are directed against sequence 147-175 of the catalytic core of HIV-1 IN, a peptide denoted K159. The results show that the antibodies recognize their epitopes in IN. We also aim to target an HIV-1 nucleocaspid protein NCp7 involved in many stages of the viral cycle. We have thus studied the structure of NCp7 and its viral DNA complex. We were able to determine the interactions responsible for the structuring and thus the functions of these complexes. Then, we evaluated the interactions of NCp7 with an inhibitor of the thioester family, C247, which acts as a zinc ejector. Finally, from the methodological standpoint, we have refined in SIBFA (Sum of Interaction Between Fragments Ab initio computed) the representation of the sp2 and sp lone pairs in conjugated molecules.

L'intégrase (IN) du VII 1 1 catalyse l'insertion de l'ADN viral dans le génome de la cellule infectée en deux étapes: le 3' processing et le transfert de brins. Nous avons déterminé le mode de liaison d'inhibiteurs de l'IN (des dérivés des Styrylquinoléines) au domaine central de la protéine, en corrélation avec leur mécanisme d'action in vitro. Afin de comprendre les effets d'analogues de l'ADN viral sur l'activité de 3' processing et donc sur l'interaction séquence spécifique IN/ADN, nous avons prédit la structure et la flexibilité de nucléosides modifiés en 2' et d'analogues de l'extrémité LTR U5 de l'ADN viral.

Les nucléosides modifiés représentent aujourd'hui une famille incontournable dans la chimiothérapie antivirale. Leur développement progressif au cours de ces 50 dernières années a permis d'endiguer de nombreuses épidémies et d'apporter des traitements efficaces contre de nombreux virus tels que les herpès, les hépatites ou encore le VIH. Toutefois, les infections virales continuent de représenter un problème de santé publique majeur en raison de l'émergence de souches virales résistante aux traitements existants ainsi que l'apparition de nouveaux virus. A ce titre, le développement de nouveaux antiviraux plus actifs, plus sûrs et/ou possédant des modes d'action alternatifs reste plus que jamais d‘actualité. Ce manuscrit, divisé en deux grandes parties, présente d'abord la synthèse métallo-catalysée de nouvelles familles de dérivés nucléosidiques (acycliques et osidiques) puis s'étend ensuite à la préparation de dérivés hétérocycliques à visée anti-VIH. Ainsi, dans une première partie, l'utilisation de réactions de métathèses croisées, catalysées au Ru et activées par les ultrasons, ainsi que l'emploi de lipases dans des réactions de protections/déprotections régiosélectives nous ont permis d'élaborer deux nouvelles familles de nucléosides acycliques alkényles. D'autre part, des réactions d'hétérocouplages acétyléniques catalysées au Ni/Cu ont été réalisés dans le cadre de la synthèse d'une bibliothèque de 2'-déoxyuridines portant un motif 1,3-diyne en position C5. Dans une deuxième partie, la réaction multicomposante de Biginelli a été utilisée dans le développement d'une série de dérivés de dihydropyrimidines β-dicétoacides à visée anti-VIH par inhibition de l'intégrase virale. / Modified nucleosides represent the cornerstone of antiviral chemotherapy. Their progressive development over the last 50 years permitted to contain many epidemics and provided effective treatments against many viruses such as herpes, hepatitis or HIV. However, viral infections remain a major public health problem due to the emergence of resistant strains to existing treatments and the appearance of new viruses. As such, the development of new antivirals, most active and safer and/or acting through alternative mechanisms remains, more than ever, necessary. In this context, the work presented in this manuscript are part of the effort to design and synthesize new molecules with antiviral activities. This manuscript, divided in two parts, firstly focus on the metallo-catalyzed synthesis of new families of nucleoside derivatives (acyclic and osidic) and continue with the synthesis of heterocyclic structures targeting anti-HIV activity. Thus, the use of Ru-catalyzed metathesis reactions under ultrasonic activation and the lipases-catalyzed regioselective protection/deprotection reactions allowed us to develop two new families of alkenyl acyclic nucleosides. The synthesis and antiviral evaluation of C5-(1,3-diyne)-2'-deoxyuridine derivatives, prepared by Ni/Cu-mediated alkyne C-H heterocoupling reaction, are also described. In the second part, the multicomponent Biginelli reaction has been used to develop a series of dihydropyrimidine derivatives bearing a β-diketoacids unit targeting anti-HIV activity by inhibition of the viral integrase.