Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Bibliogr.: f. 72-82. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Ulm, Univ. Diss., 2007.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 115-116. Publié aussi en version électronique.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Titre de l'écran-titre (visionné le 18 janvier 2005). Bibliogr.

Proefschrift Rijksuniversiteit Groningen. / Met lit.opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Cardiovascular diseases represent the leading cause of death worldwide, with myocardial infarction and strokes being the most common complications. In both cases, the appearance of an enlarged artery wall as a consequence of a growing plaque is responsible for the disturbance of the blood flow. The formation of plaques is driven by a chronic inflammatory condition known as atherosclerosis, characterized by an initial step of endothelial cell (EC) dysfunction followed by the recruitment of circulating immune cells into the tunica intima of the vessel. Accumulation of lipids and cells lead to the formation of atheromatous plaques that will define the cardiovascular outcome of an individual. The role of the immune system in the progression of atherosclerosis has been widely recognized. By far, macrophages constitute the most abundant cell type in lesions and are known to be the major source of the lipid-laden foam cell pool during the course of the disease. However, other immune cells types, including T cells, dendritic cells (DCs) or mast cells, among others, have been described to be present in human and mouse plaques. How these populations can modulate the atherogenic process is dependent on their specialized function. DCs constitute a unique population with the ability to bridge innate and adaptive immune responses, mainly by their strong capacity to present antigens bound to a major histocompatibility complex (MHC) molecule. Given their ability to polarize T cells and secrete cytokines, their role in atherosclerosis has gained attention for the development of new therapeutic approaches that could impact lesion growth. Hence, knowing the effect of a specific subset is an initial key step to evaluate its potential for clinical purposes. For example, the basic leucine zipper ATF-like 3 transcription factor (Batf3) controls the development of conventional dendritic cells type 1 (cDCs1), characterized by the expression of the surface markers CD8 and CD103. Initially, they were described to promote both T-helper 1 (Th1) and regulatory T cell (Treg) responses, known to accelerate and to protect against atherosclerosis, respectively. The first part of this thesis aimed to elucidate the potential role of Batf3-dependent DCs in atherosclerosis and concluded that even though systemic immune responses were mildly altered they do not modify the course of the disease and may not represent an attractive candidate for clinical studies. DCs also have the ability to impact lesion growth through the release of a broad range of cytokines, which can either directly impact atherosclerotic plaques by modulating resident cells, or by further polarizing T cell responses. Among others, interleukin (IL) 23, a member of the IL-12 family of cytokines, has received much attention during the past year due to its connection to autoimmunity. IL-23 is known to induce pathogenicity of Th17 cells and is responsible for the development of several autoimmune diseases including multiple sclerosis, psoriasis or rheumatoid arthritis. Interestingly, these patients often present with an accelerated course of atherosclerosis and thus, are at higher risk of developing cardiovascular events. Several epidemiological studies have pointed toward a possible connection between IL-23 and its receptor IL-23R in atherosclerosis, although their exact contribution remains to be elucidated. The second part of this thesis showed that resident antigen-presenting cells (APCs) in the aorta produced IL-23 during the steady state but this secretion was greatly enhanced after incubation with oxidized low-density lipoprotein (oxLDL). Furthermore, disruption of the IL-23R signaling led to decreased relative necrotic plaque area in lesions of Ldlr-/-Il23r-/- mice fed a high-fat diet (HFD) for 6 and 12 weeks compared to Ldlr-/- controls. A proposed mechanism involves that increased IL-23 production in the context of atherosclerosis may promote the pathogenicity of IL-23-responding T cells, especially IL-23R+ γδ T cells in the aortic root. Response to IL-23 might increase the release of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and IL-17 and alter the pro- and anti-inflammatory balance of cytokines in the aortic root. Altogether, these data showed that the IL-23 / IL-23R axis play a role in plaque stability. / Kardiovaskuläre Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache, wobei Myokardinfarkt und Schlaganfall die häufigsten Komplikationen darstellen. In beiden Fällen ist das Auftreten einer verbreiterten Arterienwand als Folge eines wachsenden Plaques für die Störung des Blutflusses verantwortlich. Die Bildung von Plaques wird durch einen chronischen Entzündungszustand, bekannt als Atherosklerose, ausgelöst. Zunächst kommt es dabei zur Entstehung einer endothelialen Dysfunktion, die zur Rekrutierung zirkulierender Immunzellen in die Tunica Intima des Gefäßes führt. Die Akkumulation von Lipiden und Zellen wiederum führt zur Bildung von atheromatösen Plaques, die den kardiovaskulären Gefäßstatus eines Individuums bestimmen. Die Rolle des Immunsystems bei der Progression der Atherosklerose wurde weithin anerkannt. Makrophagen stellen bei weitem den häufigsten Zelltyp innerhalb der Läsionen dar und sind bekanntermaßen die Hauptquelle des mit Lipid beladenen Schaumzellpools im Verlauf der Erkrankung. Es wurde jedoch auch beschrieben, dass andere Arten von Immunzellen, einschließlich der T-Zellen, dendritischen Zellen (DCs) und Mastzellen, in humanen und murinen Plaques vorhanden sind. Wie diese Populationen den atherogenen Prozess modulieren können, hängt von ihrer spezialisierten Funktion ab. DCs bilden eine einzigartige Population, der es möglich ist, angeborene und adaptive Immunartworten zu überbrücken. Dies geschieht hauptsächlich aufgrund ihrer ausgeprägten Fähigkeit, Antigene zu präsentieren, die an einen Haupthistokompatibilitätskomplex gebunden sind. Angesichts ihrer Rolle in der Polarisierung von T-Zellen und der Sezernierung von Zytokinen haben sie bisher Aufmerksamkeit bei der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Beeinflussung des Läsionswachstums erlangt. Die Kenntnis der Wirkung einer bestimmten Subpopulation ist ein erster wichtiger Schritt, um ihr Potenzial für klinische Zwecke zu bewerten. Zum Beispiel steuert der Transkriptionsfaktor „basic leucine zipper ATF-like 3“ (Batf3) die Entwicklung von herkömmlichen dendritischen Zellen Typ 1, welche durch die Expression der Oberflächenmarker CD8 und CD103 gekennzeichnet sind. Anfänglich wurde beschrieben, dass sie sowohl die Antworten von T-Helfer 1 als auch von regulatorischen T-Zellen fördern, welche je nach Zellfunktion die Atherosklerose beschleunigen oder vorbeugen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die potentielle Rolle von Batf3-abhängigen DCs für die Entstehung der Atherosklerose aufgeklärt. Trotz diese einer leichten Veränderungen der systemischen Immunantwort den Krankheitsverlauf nicht beeinflussen und daher keine attraktiven Kandidaten für klinische Studien darstellen. DCs haben auch die Fähigkeit das Läsionswachstum durch Freisetzung einer breiten Palette an Zytokinen zu beeinflussen, die atherosklerotische Plaques entweder direkt durch Modulation von ortsständigen residenten Zellen oder durch weiteres Polarisieren von T-Zell-Reaktionen beeinflussen können. Unter anderem hat interleukin (IL) 23, ein Mitglied der IL-12-Zytokinfamilie, aufgrund seines Zusammenhangs mit Auto-immunität im vergangenen Jahr viel Aufmerksamkeit erhalten. Es ist bekannt, dass IL-23 die Pathogenität von Th17-Zellen induziert und für die Entwicklung von mehreren Autoimmunkrankheiten einschließlich multipler Sklerose, Psoriasis oder rheumatoider Arthritis verantwortlich ist. Interessanterweise haben alle diese Erkrankungen gemeinsam, dass sie die Entstehung einer Atherosklerose beschleunigen. Die betroffenen Patienten haben ein höheres Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis. Mehrere epidemiologische Studien haben auf einen möglichen Zusammenhang zwischen IL-23 und seinem Rezeptor IL-23R bei Atherosklerose hingewiesen, auch wenn die genaue Relevanz dieser Hinweise noch zu klären ist. Im zweiten Teil dieser Arbeit konnte es gezeigt werden, dass ortsständige antigenpräsentierende Zellen in der Aorta IL-23 zwar bereits im Steady State produzieren, diese Sekretion jedoch nach Inkubation mit oxLDL stark erhöht ist. Darüber hinaus führte eine Störung der IL-23R-Signalgebung nach 6 bis 12 Wochen einer fettreichen Diät (HFD) zu einer verringerten relativen nekrotischen Plaque-Fläche in Läsionen von Ldlr-/-Il23r-/- Mäusen verglichen mit Ldlr-/- Mäusen. In Bezug auf den zugrunde liegenden Mechanismus wurde diskutiert, dass eine erhöhte IL-23-Produktion im Zusammenhang mit Atherosklerose die Pathogenität von IL-23R-reaktiven T-Zellen, insbesondere von IL-23R+ γδ T-Zellen in der Aortenwurzel, fördern kann. Reaktionen auf IL-23 könnten die Freisetzung von Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor und IL-17 erhöhen und das pro- und antiinflammatorische Gleichgewicht von Zytokinen innerhalb der Aortenwurzel verändern. Insgesamt zeigen diese Daten, dass die IL-23 / IL-23R Achse eine wichtige Rolle in der Etablierung der Plaquestabilität einnimmt.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont les caractéristiques principales sont le remodelage bronchique et la fibrose sous épithéliale. Les cellules structurales et inflammatoires interagissent les unes avec les autres tant par contact direct que par l'entremise de médiateurs sécrétés. Cette interaction contribue de manière importante à la régulation du processus inflammatoire qui a cours dans la muqueuse bronchique. Les fibroblastes et les lymphocytes T produisent de nombreuses cytokines et médiateurs proinflammatoires dont l'interleukine-6 (IL-6). L'expression de cette dernière est étroitement associée avec la présence de fibrose dans de nombreux tissus. L'IL-6 agit également comme facteur de croissance et d'activation pour les lymphocytes T. L'objectif de ce projet est d'identifier les molécules de costimulation impliquées dans la communication entre les fibroblastes et les lymphocytes T ainsi que de déterminer leur rôle dans la production d'IL-6 par les fibroblastes lors de l'interaction entre ces deux types cellulaires. Les nombreuses investigations menées indiquent que les lymphocytes T entraînent l'augmentation de la production de l'IL-6 autant par les fibroblastes de sujets sains que ceux provenant de sujets asthmatiques. Cette augmentation de la production d'IL-6 se fait principalement par l'entremise de molécules de surface. L'interaction LFA1/ICAM-l semble être impliquée dans cette augmentation de la production d'IL-6. Ces résultats montrent à quel point l'interaction entre les fibroblastes et les lymphocytes T peut moduler la production de cytokines tel l'IL-6 et par conséquent dans quelle mesure elle peut influencer le processus inflammatoire.

L’interleukine-1b (IL-1b) est une cytokine inflammatoire qui joue des rôles extrêmement importants dans les réponses immunitaires stériles et contre plusieurs pathogènes. Compte tenu de ses propriétés inflammatoires puissantes, des dérégulations dans le système de l’IL-1b peuvent parfois être impliquées dans la pathophysiologie de certaines maladies ou syndromes. L’une des pathologies plausibles est la sclérose en plaques, une maladie auto-immunitaire caractérisée par l’apparition de plaques de démyélinisation dans le système nerveux central (SNC), une neurodégénérescence ainsi que des troubles moteurs et cognitifs. L’objectif de cette thèse était d’étudier la contribution du système de l’IL-1b dans un modèle de souris de la maladie, l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE), qui mime plusieurs aspects de la pathologie humaine. Les résultats de ces expériences font partie de deux articles scientifiques inclus dans cette thèse. La première étude nous a permis de confirmer l’importance de l’IL-1b et de son récepteur IL-1R1 dans le développement des symptômes de paralysie dans l’EAE. Nous avons également identifié les cellules myéloïdes (neutrophiles, monocytes et macrophages) comme étant les principaux producteurs d’IL-1b suite à l’induction de l’EAE. Cette étude a aussi confirmé l’importance des effets de l’IL-1b sur les cellules endothéliales du SNC dans l’EAE. Dans la deuxième étude, nous avons démontré que la production d’IL-1b par les monocytes inflammatoires est cruciale pour leur migration dans le SNC. Une fois à l’intérieur du parenchyme nerveux, les monocytes acquièrent un phénotype de cellule présentatrice d’antigènes et activent les lymphocytes T CD4+ de façon IL-1b-dépendante. Cette activation confère aux lymphocytes T un phénotype très inflammatoire et neurotoxique. Somme toute, les résultats présentés dans cette thèse démontrent que le système de l’IL-1b participe à plusieurs mécanismes cellulaires impliqués dans le développement et l’exacerbation de l’auto-immunité du SNC. Ces travaux ainsi que ceux d’autres équipes justifient d’étudier en profondeur les signaux moléculaires précis induits par l’IL-1b chez les cellules endothéliales du SNC ainsi que chez les lymphocytes T, autant dans l’EAE que dans la sclérose en plaques. Ces études pourraient permettre d’identifier des cibles thérapeutiques intéressantes qui n’affecteraient que les effets négatifs et pathogéniques de l’IL-1b. / Interleukin-1b (IL-1b) is an inflammatory cytokine that actively participates in sterile and pathogen-dependant immune responses. Given its mighty inflammatory potential, regulatory defects in the IL-1b system may participate to the pathophysiology of some diseases and syndromes. One such plausible pathology is multiple sclerosis, an autoimmune disease characterised by the presence of demyelinating plaques in the central nervous system (CNS), neurodegeneration as well as motor and cognitive defects. The main objective of this thesis was to study the contribution of the IL-1b system in a mouse model of the disease, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which mimics several aspects of the human pathology. The results of these experiments were incorporated into two scientific studies included in this thesis. The first study allowed us to confirm the importance of IL-1b and its receptor, IL-1R1, in the development of paralysis in EAE. We were able to identify myeloid cells (neutrophils, monocytes and macrophages) as the principal sources of IL-1b in EAE. The study also allowed us to examine the ignificance of the effects of IL-1b on CNS endothelial cells. In the second study, we showed that the production of IL-1b by inflammatory monocytes was crucial for their migration into the CNS parenchyma. Once inside the CNS, monocytes acquire an antigen-presenting cell phenotype and activate CD4+ T lymphocytes in an IL-1b-dependant manner. This activation gives an highly inflammatory and neurotoxic phenotype to CD4+ T cells. Overall, the results presented in this thesis show that the IL-1b system regulates several cellular mechanisms implicated in the development and exacerbation of CNS autoimmunity. This work and the work of others justify a more exhaustive study of the molecular signals induced by IL-1b in CNS endothelial cells and T lymphocytes, both in EAE and multiple sclerosis. These studies could lead to the identification of therapeutic targets that would only impact the negative and pathogenic effects mediated by IL-1b.