Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / Décrite en 1882, l’endométriose est l’une des pathologies gynécologiques les plus répandues dans le monde qui se définit par la présence de tissus endométriaux hors de la cavité utérine. Cette maladie se manifestant par une infertilité et des douleurs pelviennes est œstrogéno-dépendante, inflammatoire et hypo-progestagène. De nombreuses molécules jouent un rôle dans les dysfonctionnements endométriosiques, mais les principaux acteurs demeurent peu connus. Ce projet de recherche s’est intéressé au système de régulation de l’interleukine (IL)-1. En effet, les profonds débalancements du système IL-1 aboutissent à l’établissement d’une hypersensibilité à l’IL-1 causative de l’inflammation chronique endométriosique. Durant ce projet doctoral, nous avons focalisé notre attention sur l’expression et la régulation de la protéine accessoire des récepteurs de l’interleukine 1 (IL-1RAcP), un membre du système IL-1 à la fois activateur et inhibiteur du signal IL-1. En outre, la forme membranaire de l’IL-1RAcP est un co-récepteur essentiel de l’IL-1RI sans lequel aucune signalisation IL-1 ne s’effectue, tandis que la forme soluble est un puissant acteur d’inhibition par sa collaboration avec le récepteur leurre, IL-1RII. Au cours de cette thèse, j’ai mis en évidence une diminution significative et spécifique de la forme soluble de la protéine accessoire dans l’endomètre, le liquide péritonéal et le sérum. Une diminution particulièrement marquée lorsqu’observée sous la loupe du cycle menstruel (notamment durant la phase sécrétoire) alors que la forme membranaire maintenait une expression stable. Les dissemblances d’expressions menstruelles nous ont permis d’identifier une régulation de cette protéine par l’hormone ovarienne majoritaire de la phase sécrétoire, la progestérone. Cette régulation, qui concerne également son partenaire, IL-1RII, est, par conséquent, la proie directe de la résistance progestative développée chez les patientes. Il en résulte une diminution des acteurs de l’inhibition (IL-1RAcP soluble, IL-1RII et IL-1Ra) qui contribue à l’infertilité associée à l’endométriose. Ainsi, notre projet ouvre de nouveaux aspects de la pathogenèse de l’endométriose et des possibilités thérapeutiques innovantes. / Described in 1882, endometriosis is one of the most common gynaecological diseases in the world that is defined by the presence of endometrial tissue outside the uterine cavity. The disease manifested as infertility and pelvic pain is estrogen dependent, inflammatory and hypoprogestagen. Many molecules seem to play a role in endometriosis dysfunctions, but the main players remain unknown. This project centred on interleukin (IL)-1 system regulation. Indeed, the profound imbalances of IL-1 system result in a hypersensitivity to IL-1 in endometriosis causing chronic inflammation. This doctoral project was focused on the expression and regulation of the interleukin-1 receptor accessory protein interleukin 1 receptor (IL-1RAcP), a member of the IL-1 system both activator and inhibitor of IL-1 signals. In fact, the membrane-bound form of IL-1RAcP is an essential co-receptor for IL-1RI for IL-1 signalling, while the soluble form is a potent inhibitor by its collaboration with the decoy receptor, IL-1RII. In this thesis, I demonstrated a significant and specific decrease of the accessory protein soluble form in endometrium, peritoneal fluid and serum. A decline particularly marked when observed under the microscope of the menstrual cycle (especially during the secretory phase), while the membrane form maintained stable expression. Menstrual expression dissimilitude allowed us to identify a regulation of this protein by the most-abundant ovarian hormone of the secretory phase, progesterone. This control, which also relates to its partner, IL-1RII is therefore the direct prey to progesterone resistance developed in patients. This mechanism leads to a decrease of inhibition actors of the IL-1 system (soluble IL-1RAcP, IL-1Ra and IL-1RII) and to associated-endometriosis infertility. Thus, our project opens new aspects of endometriosis pathogenesis and innovative therapeutic options.

L’asthme est une maladie respiratoire chronique comportant une composante inflammatoire et un remodelage des voies respiratoires. À l’heure actuelle, plusieurs efforts ont été réalisés dans le but d’identifier les gènes associés à l’asthme et susceptibles d’augmenter le risque de développer la maladie ou d’accroître la symptomatologie. Il demeure toutefois important d’intégrer l’environnement pour mieux comprendre comment ces facteurs extrinsèques interagissent et régulent l’expression des gènes associés à l’asthme. L’objectif de ce projet était d’évaluer la méthylation de gènes impliqués dans le mécanisme d’inflammation des voies respiratoires dans le but de déterminer si les modifications épigénétiques pouvaient réguler, du moins en partie, l’expression de ces gènes. Ces gènes ont été choisis sur la base de leur association avec l’asthme et/ou sur la base d’une différence d’expression comparativement aux individus sans asthme ni allergie dans la collection familiale d’asthme allergique du Saguenay–Lac-Saint-Jean. Les résultats ont démontré que le gène du récepteur de type 2 de l’interleukine (IL) 1 (IL1R2), récepteur leurre de l’IL-1, et l’IL-33 (IL33) ont une signature de méthylation spécifique à l’asthme. Le mécanisme de méthylation régule à la hausse l’expression de ces gènes impliqués dans le processus inflammatoire, dans un contexte d’asthme allergique. Considérant la réversibilité de la méthylation de l’ADN, la signature épigénétique de ces gènes constitue donc une cible thérapeutique potentielle. En effet, il serait possible de contrer l’effet pro-inflammatoire d’IL-33 dans les poumons en augmentant la méthylation de ce ligand, et ainsi diminuer ses fonctions dans la réponse immune innée et adaptative dans un contexte d’asthme. En ce qui concerne IL1 et IL1R2, il serait envisageable de bloquer la formation de ce complexe en régulant la méthylation du ligand pour limiter sa contribution à l’inflammation.

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures et postdoctorales de l'Université Laval comme exigence partielle du programme de maîtrise en médecine expérimentale offert à l'Université du Québec à Chicoutimi en vertu d'un protocole d'entente avec l'Université Laval pour l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.)" / Les gènes ayant une activité biologique en lien avec le gène du récepteur de type 2 de l’interleukine 1 (IL1R2) sont des déterminants génétiques de l’asthme allergique L’asthme est une maladie chronique des voies respiratoires qui se traduit par une hyperactivité, une obstruction bronchique et un remodelage. Plusieurs facteurs génétiques et environnementaux sous-tendent le développement de cette maladie. En effet, plus de 300 gènes ont été jusqu’à présent associés à l’asthme. Dans ce mémoire, il sera question de certains de ces gènes associés avec les phénotypes reliés à l’asthme et qui sont en lien avec les activités du gène du récepteur de type 2 de l’interleukine 1 (IL1R2). Le gène IL1R2 est différemment exprimé dans les biopsies bronchiques de sujets asthmatiques allergiques comparativement aux sujets témoins et a également été associé avec l'atopie. Un criblage pangénomique (GWAS) a été réalisé sur cinq études d ’asthme indépendantes (SLSJ, EGEA, CAPPS, SAGE et BUSSELTON) afin d ’identifier des polymorphismes associés aux différents phénotypes reliés à l’asthme. Sept gènes ont été associés: beta-site APPcleaving enzyme-1 (BACE1) et la métalloprotéinase 2 (MMP2) avec l’asthme et l’asthme allergique, spleen focus form ing virus proviral integration oncogene (S P Il) avec l’atopie et l’asthme atopique, endoplasmic reticulum aminopeptidase (ERAP1) avec l’asthme allergique, interleukin 1 receptor accessory protein (IL1RAP) et interleukin 1 alpha (ILIA) avec l ’atopie, et le gène interleukin 1 receptor type 1 (IL1R1) avec l ’asthme, l’atopie et l’asthme allergique. Ces résultats soulignent l’importance du rôle &IL1R2 dans l’asthme et suggèrent qu’il serait pertinent de mieux caractériser sa voie biologique à l’aide d ’études génétiques fonctionnelles afin d’avoir une meilleure connaissance du rôle &IL1R2 dans la physiopathologie de l’asthme.