La synthèse stéréosélective d'une nouvelle classe d'amino acides boronatés est réalisée par réaction de Wittig, puis borylation catalysée par un complexe d'iridium. Des amino esters portant un noyau aromatique en position δ de la chaîne latérale, sont tout d'abord préparés par réaction de Wittig d'un sel de phosphonium dérivé d'amino acide avec l'aldéhyde aromatique correspondant, puis estérification et hydrogénation. La borylation de ces amino esters avec le bis(pinacolato)diborane (B2Pin2) en présence d'un complexe d'iridium comme catalyseur, conduit aux dérivés correspondants boronatés avec des rendements atteignant 74% . Enfin, des dérivés iodés ou trifluoroboratés sont facilement obtenus à partir des amino acides boronatés, par réaction avec Nal ou avec KHF2. L'hydrolyse des trifluoroborates d'amino acides en solution tampon a été étudiée par RMN 19F. Dans le cas des amino esters difluorophényle et thiophényle, ces composés montrent une très bonne stabilité à l'hydrolyse. D'un autre côté, la synthèse stéréosélective d'amino acides silylés est également obtenue par réaction de Wittig du sel de phosphonium dérivé d'amino acide avec le 4-di-t-butylsilanobenzaldéhyde. L'amino acide silylé a été utilisé pour la préparation d'un dipeptide avec un rendement de 80%, puis son dérivé fluorosilane sans racémisation, par réaction avec KF. Le dipeptide fluorosilylé obtenu montre une excellente stabilité à l'hydrolyse après 10 jours. Finalement, la méthode de synthèse mise au point, se révèle très efficace pour la préparation d'amino acides boronatés et silylés, et pour leur application au marquage par l'iode ou les fluorures / The stereoselective synthesis of new boronato amino acid derivatives, using Wittig and C-H iridium-catalyzed borylation as key step reactions, is described. Firstly, the synthesis of amino ester precursors bearing an aromatic moiety in -position of the lateral chain, was achieved by Wittig reaction of a phosphonium salt derived from amino acid with the corresponding aromatic aldehyde, then esterification and hydrogenation. The reaction of the amino esters with the bis(pinacolato)diborane reagent (B2Pin2) in presence of an iridium complex as catalyst, leads to the corresponding boronato derivatives in yields up to 74 %. Finally, the iodo- or trifluoroborato derivatives were easily prepared from the boronato amino acid by reaction either with NaI or with KHF2. The hydrolysis of the trifluoroborato amino acid derivatives was studied in buffer solution using 19F NMR monitoring. In the case of the difluorophenyl and thiophenyl amino esters, the corresponding trifluoroborates derivatives show good to excellent stability toward hydrolysis. In addition, the stereoselective synthesis of silano amino acid has been developped by Wittig reaction of the phosphonium salt derived from amino acid with the 4-di-t-butylsilanobenzaldehyde. The silano amino acid was used to prepare a dipeptide with 80% yield, and the corresponding fluorosilane derivative without racemization, by reaction with KF. The hydrolysis of the fluorosilylated dipeptide in aqueous media shows an excellent stability, up to 10 days. Finally, this stereoselective synthesis of hetero substituted amino acids, offers a promising tool for the application of the boronated and silyled derivatives to the fluoride labeling

Le cancer est la plus grande cause de mortalité après les maladies cardiaques. Les cellules cancéreuses sont issues des cellules saines dont les systèmes de multiplications et de régulations ont été annihilés. Elles se multiplient anarchiquement et forment des tumeurs. Nous nous sommes donc intéressés au cancer de la vessie qui en termes d’incidences dans les pays industrialisés est le quatrième cancer chez l’homme et le neuvième chez la femme. Parmi les nombreux récepteurs surexprimés dans les cellules tumorales de vessie, la kinase Tyro3 s’est révélée indispensable à la survie de ces cellules tumorales. Le premier objectif de cette thèse est de synthétiser un inhibiteur sélectif de Tyro3 possédant un noyau purine. Une première stratégie est orienté vers la synthèse d’un inhibiteur de type I alors que la seconde stratégie est menée vers la synthèse d’un inhibiteur de type II. Deux composés montrent une activité intéressante à 1 µM sur Tyro3 et semblent adopter un profil d’inhibition de type II. Le second objectif de la thèse présente une approche méthodologique pour la substitution de la position 2 et 8 du noyau purine. Une première partie présente la double lithiation des positions 2 et 8 de la 6-chloro-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine suivie d’une substitution avec différents électrophiles. Le dérivé 2,8-diodé obtenu est engagé dans une réaction de Sonogashira conduisant à des dérivés 2-alcynyl-8-iodo ou 2,8-dialcynyle. Une seconde partie traite de l’amidation et amination pallado-catalysées de la 8-iodo-6-(phénylsulfanyl)-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine. / After heart diseases, cancer is the most important cause of death. Cancerous cells are normal cells which multiplication and regulation system have been affected. They anarchically grow and give tumors. We have investigated in bladder cancer which is fourth cancer among men and ninth cancer among women in industrial countries. Amongst overexpressed receptors in bladder cancerous cells, Tyro3 seems to be essential for the survival of bladder cancerous cells. First goal of this thesis is to synthesize a potent and selective inhibitor of Tyro3 with a purine scaffold. Two approaches have done. The first approach is the synthesis of a type I inhibitor whereas the second approach is the synthesis of a type II inhibitor. Two compounds have shown an interesting activity against Tyro3 at 1 µM and they seem to be type II inhibitors. The second part of the thesis was the functionalization of position 2 and 8 of purine scaffold. We show first the double deprotonation by lithium species of 6-chloro-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine following by substitution with different electrophiles. Obtained 2,8-di-iodine compound is engaged in Sonogashira reaction which gives 2-alkyne or 2,8-di-alkyne compunds. And, we investigate in palladium catalyzed amidation and amination of 8-iodo-6-(phénylsulfanyl)-9-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purine.

La thyroïde est une glande endocrine importante pour le contrôle du métabolisme, le développement et la croissance des mammifères. Sa fonction est stimulée par la « Thyroid Stimulating Hormone » (TSH) mais inhibée par une forte élévation de l’iode plasmatique. Cette inhibition par l’iode a été décrite il y a plus de 70 ans, mais la compréhension des mécanismes sous-jacents reste partielle et controversée. La mise en place de l’effet inhibiteur de l’iode nécessite la génération de composants intermédiaires iodés dont la nature est inconnue. La première partie de cette thèse a eu pour objectif d’étudier si des protéines iodées pourraient avoir un rôle dans la régulation de la thyroïde par l’iode. En combinant le marquage radioactif, l’électrophorèse bidimensionnelle et la spectrométrie de masse, nous avons mis en évidence dans des cellules en culture une iodation spontanée de la Peroxyrédoxine 6 (PRDX6). Nous avons ensuite identifié les positions d’iodation sur la protéine PRDX6 et évalué leurs effets sur son activité enzymatique. De plus, nous avons montré qu’une diminution de l’expression de la PRDX6 par « Short hairpin RNA » amplifie la diminution de la capacité de captation d’iode induite par un excès d’iode. Sur la base de ces résultats, nous proposons que la PRDX6 exerce un rôle protecteur vis-à-vis d’une exposition aiguë à l’iode. Les résultats obtenus apportent des connaissances originales dans le mécanisme de la régulation thyroïdienne par l’iode et dévoilent un nouveau rôle potentiel de cette peroxydase dans la thyroïde. La deuxième partie de cette thèse a consisté à développer des approches en métabolomique pour les appliquer dans les études sur des dysfonctionnements ou des lésions de la thyroïde. Pour ce faire, nous avons utilisé la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse pour mesurer la variation des métabolites dans les cellules ou les tissus. Grâce à l’exposition à des perturbateurs thyroïdiens d’une lignée de cellules thyroïdiennes de rat, nous avons identifié une liste de métabolites iodés comme étant de potentiels marqueurs d’exposition aux perturbateurs thyroïdiens. Par la suite, grâce aux prélèvements congelés de lésions thyroïdiennes dont le diagnostic de nature avait été réalisé en histologie, nous avons construit un modèle de classification supervisée (de type OPLS-DA) basé sur les données métabolomiques pour discriminer les lésions bénignes des malignes. Les variations des métabolites déterminants pour cette classification indiquent une altération au niveau du cycle de Krebs, du métabolisme du glutathion et du métabolisme des bases puriques. En outre, nous avons montré qu’une liste restreinte de métabolites suffit pour établir un modèle de discrimination statistiquement significatif. Ces résultats ouvrent la possibilité d’affiner le diagnostic sur les prélèvements de cytoponction en ciblant uniquement ces métabolites. Ces approches en métabolomique ont également été appliquées à l’étude d’autres types de tumeurs, notamment la classification des sous-types histologiques de carcinomes du rein. / Thyroid function is stimulated by the thyroid-stimulating hormone TSH while inhibited by iodide. The inhibition of thyroid function by an excess of circulating iodide was first reported more than 70 years ago but our understanding of the underlying molecular mechanisms remains unclear. The inhibitory effect of iodide is due to the presence of oxidized iodide in the thyrocytes and the subsequent generation of iodinated intracellular signaling molecules. The first part of this thesis aimed to study the potential role of iodinated proteins in thyroid regulation by iodide. By combining radioactive labeling, two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry, we showed that the cytosolic enzyme, peroxiredoxin 6 (PRDX6), is spontaneously iodinated in cultured cells in the presence of iodide. We identified the iodinated amino acids in the PRDX6 sequence and studied the effect of the iodination on the protein’s activity. In addition, decreased expression of PRDX6 by short hairpin RNA led to increased cell iodide uptake loss induced by excess iodide. Based on our findings, we propose that PRDX6 is involved in the cellular responses to excess iodide. This novel function for PRDX6 provides new insights into the molecular mechanisms underlying acute regulation by iodide.The second part of this thesis aimed to develop metabolomics approach in the studies of thyroid disruptors and thyroid cancers. To this end, we analyzed metabolite variations in various samples using LC-MS (Liquid chromatography-Mass spectrometry). Firstly, in rat thyroid cell line exposed to different thyroid disruptors, we identified a list of iodinated metabolites, which could serve as potential biomarkers for thyroid disruptor screening. Secondly, we analyzed frozen specimens from thyroid nodules previously diagnosed by histology. Our data allowed us to build a multivariate classification for the discrimination of benign and malignant thyroid nodules. We also detected various metabolic dysregulations in malignant thyroid nodules, including the TCA cycle, the glutathione metabolism and the purine metabolism. Accurate classification was possible by using only a short list of metabolites, allowing for future LC-MS-based thyroid nodule diagnosis on fine-needle aspiration biopsies. Finally, we showed that metabolomics approach could also be helpful for the characterization of other tumors.