Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-07-30T21:16:53Z No. of bitstreams: 1 Matheus Santos de Sá Avaliacao da atividade antimalarica de substancias obtidas de especies vegetais....pdf: 9210254 bytes, checksum: 6b1ee3754729e2a51460a41ce1709423 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-07-30T21:16:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Matheus Santos de Sá Avaliacao da atividade antimalarica de substancias obtidas de especies vegetais....pdf: 9210254 bytes, checksum: 6b1ee3754729e2a51460a41ce1709423 (MD5) Previous issue date: 2011 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / A malária é uma das mais importantes infecções parasitárias de seres humanos devido à alta morbidade e mortalidade atribuídas a esta doença, que constitui uma ameaça para mais de dois bilhões de pessoas vivendo nas áreas de alta incidência. O Plasmodium falciparum, um dos agentes causadores da malária, apresenta alta capacidade de adaptação por mutação e pode ser resistente a vários tipos de drogas antimaláricas já disponíveis, como a cloroquina, o que torna importante a busca de novos antimaláricos. A região do semi-árido brasileiro abrange cerca de 11,5% do território nacional, e possui o bioma menos estudado em relação à flora e fauna, e um dos que tem sofrido maior degradação pelo uso desordenado e predatório nos últimos 400 anos. Tendo em vista o potencial farmacológico dos produtos naturais, o objetivo desse trabalho foi avaliar a atividade antimalárica de substâncias puras extraídas de espécies vegetais nativas ou endêmicas do semi-árido brasileiro e derivados sintéticos. A partir de uma biblioteca de 160 substâncias triadas para atividade antimalárica, foram selecionadas duas classes de compostos para avaliações in vitro e in vivo: o ácido betulínico e derivados, bem como o lapachol e derivados. Foi selecionada ainda uma terceira classe de moléculas, as fisalinas, utilizando o método do Similarity Ensemble Approach (SEA), que previu a ação antimalárica dessas substâncias. Dentre os derivados do ácido betulínico testados, o acetato do ácido betulínico apresentou a maior potência farmacológica in vitro quando comparado com os outros derivados, e foi ativo in vivo. A atividade antimalárica das fisalinas foi confirmada em ensaios in vitro. Ao serem analisadas in vivo, as fisalinas F e D apresentaram resultados opostos (exacerbação e proteção contra a infecção, respectivamente), possivelmente devido à atividade imunossupressora da fisalina F e ausente na fisalina D. A análise do lapachol e seus derivados iniciou-se através de estudos in silico por Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR), que indicaram ser o isolacet o derivado com maior atividade, o que foi confirmado por ensaios in vitro. A atividade antimalárica do isolacet foi confirmada in vivo, sendo ainda realizados estudos de Docking desta molécula com a falcipaína 2 de P. falciparum, que indicaram ser esta cisteíno-protease um possível alvo do isolacet. Nossos resultados indicam o potencial antimalárico de compostos isolados a partir de plantas do semi-árido e demonstram a importância da associação de várias abordagens para entendimento dos mecanismos de ação de moléculas com atividade farmacológica. / Malaria is one of the most important parasitic infections of humans due to the high morbidity and mortality attributed to this disease, which threatens to over two billion people living in areas with high incidence. Plasmodium falciparum, a causative agent of malaria, has a high capacity to adapt by mutation and may be resistant to various antimalarial drugs already available, such as chloroquine, which makes it important to search for new antimalarials. The Brazilian semi-arid region cover about 11.5% of the country, and the biome has been less studied in relation to flora and fauna, and one who has suffered further degradation and predation by the inordinate use in the last 400 years. Given the pharmacological potential of natural products, the aim of this study was to evaluate the antimalarial activity of pure compounds extracted from native or endemic plant species of arid and semi-synthetic derivatives. From a library of 160 substances screened for antimalarial activity, we selected two classes of compounds for evaluation in vitro and in vivo: The betulinic acid and derivatives, as well as lapachol and derivatives. It was also selected a third class of molecules, physalins using the method of Similarity Ensemble Approach (SEA), who predicted the antimalarial action of these substances. Among the tested derivatives of betulinic acid, betulinic acid acetate showed the highest pharmacological potency in vitro when compared with other derivatives, and was active in vivo. The antimalarial activity of physalins was confirmed in vitro assays. When analyzed in vivo the physalins F and D had the opposite results (exacerbation and protection against infection, respectively), possibly due to the immunosuppressive activity of physalin F and absent in physalin D. The analysis of lapachol and its derivatives was initiated through studies in silico by Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR), which indicated that the isolacet the derivative with greater activity, which was confirmed by in vitro assays. The antimalarial activity of isolacet was confirmed in vivo, and further studies of this molecule by Docking with falcipain 2 P. falciparum, which indicated that this cysteine protease is a possible isolacet target. Our results indicate the potential antimalarial compounds isolated from plants of the semi-arid and demonstrate the importance of the combination of various approaches to understanding the mechanisms of action of molecules with pharmacological activity.