L'utilisation de la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire permet la formation d'hétérocycles hautement fonctionnalisés. L'étude de cette réaction de manière intramoléculaire permet la formation de centres chiraux avec une excellente sélectivité. Un alcaloïde naturel, la noréphédrine, est utilisé comme gabarit chiral de départ pour l'insertion des groupements dipôle et dipolarophile nécessaires à la cyloaddition. L'adaptation d'une procédure développée par Roche Products LTD pour la formation d'un amide par l'addition d'un chlorure d'halogéno-alcanoyle sur l'amine de la noréphédrine a permis l'obtention d'amides pures sans le besoin de purification chromatographique. La condensation de ces N-alcanoylhalogénures avec un dérivé acétal de l'acroléine entraîne la formation d'une 2-vinyloxazolidine. L'optimisation des paramètres réactionnels a permis un contrôle parfait de la stéréochimie créé au nouveau centre chiral en C-2 (et la minimisation des produits secondaires formés). L'insertion de la fonction nitro nécessaire pour la cycloaddition intramoléculaire vers les isoxazolines a nécessité deux innovations différentes. Le passage par des intermédiaires iodés est préférable pour l'insertion des fonctions NO₂ et cette substitution a été optimisée afin de maximiser le ratio nitro/nitrite grâce à l'ajout de phloroglucinol. L'activation de dérivés nitro portés par des chaînes alkyles de longueur variables (nombre de carbones: 4 à 6) par la méthode de Mukaiyama a produit les cycloadduits isoxazolines. Toutefois, la longueur de la chaîne a un impact majeur sur la sélectivité de l'anneau 2-isoxazoline issu de la réaction. La cycloaddition à partir du dérivé nitrobutanoyle a formé un produit de régiochimie disubstitué 3,4, ce qui est inverse à la théorie des orbitales moléculaires pour les alcènes mono-substitués qui produisent généralement des isoxazolines substitués en 3,5 et d'une stéréochimie R* pour le centre chiral formé. Par contre, le dérivé nitropentanoyle forme un cycloadduit ayant une stéréochimie opposée S* tout en conservant la régiochimie du dérivé précédent. L'activation du dérivé nitrohexanoyle, a donné une isoxazoline de régiochimie normale disubstitué en 3,5 grâce à sa chaîne latérale plus longue qui permet la fixation de l'oxygène de l'oxyde de nitrile intermédiaire sur le carbone interne de la fonction alcène. La stéréochimie de ce cycloadduit est R*. L'étude de la longueur de la chaîne a donc montré dans un premier temps, une inversion de stéréochimie et ensuite une inversion de régiochimie. L'autre partie du projet consiste en l'utilisation d'une fonction azoture pour la cycloaddition menant aux triazolines. L'insertion de l'ion N₃‾ est aussi améliorée par la formation d'intermédiaires iodés et la cycloaddition nécessite un chauffage dépendant du dérivé. Les espèces triazolines de régiochimie normale 3,4 et de stéréochimie spécifique R* ont été générées. D'ailleurs, la stabilité des triazolines varie beaucoup et certaines d'entre elles doivent être utilisées sans purification. Leur activation subséquente en conditions acides pour entraîner l'attaque d'un nucléophile sur le méthylène de la triazoline conduit à des dérivés amino-fonctionnalisés chiraux sans affecter le centre chiral adjacent. Ces derniers dérivés ont été caractérisés rigoureusement par des méthodes spectroscopiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Isoxazolines, Cycloaddition 1,3-dipolaire, Intramoléculaire, Triazolines.

La (+)-négamicyne est un antibiotique présentant une activité inhibitrice contre plusieurs bactéries hautement résistantes telles Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhi, en plus d'une très faible toxicité. L'emploi de la négamycine s'est également avéré prometteur pour le traitement de maladies congénitales telles que la dystrophie musculaire. La synthèse de cette molécule, qui possède deux centres stéréogéniques ainsi qu'un lien hydrazido peptidique, s'avère donc d'un grand intérêt. L'approche proposée dans le cadre de ce projet implique d'abord la formation d'un intermédiaire 2-isoxazoline par une cycloaddition 1,3-dipolaire asymétrique entre une oléfine portant un auxiliaire chiral N-tosylperhydrobenzoxazine et un oxyde de nitrile généré in situ. Une optimisation de la préparation de l'oléfine chirale fut d'abord menée et la procédure élaborée s'avéra reproductible et efficace pour fournir sélectivement l'isomère chaise-bateau. Suite à l'échec des nombreux protocoles tentés pour la préparation de précurseurs oximes et nitros de l'oxyde de nitrile, une procédure d'estérification quasi quantitative de l'acide 3-nitropropanoïque fut développée. Une optimisation de la cycloaddition 1,3-dipolaire a donc pu être menée en employant l'oléfine chiral et le 3-nitropropanoate de méthyle, activé in situ en oxyde de nitrile par une déshydratation avec le 1,4-phénylènediisocyanate. Un ratio diastéréomérique de 80 :20 en faveur de la 2-isoxazoline 5' R et un rendement isolé de 78 % du mélange épimérique furent obtenus dans les conditions réactionnelles optimales. Une méthode de séparation efficace des deux diastéréoisomères fut élaborée et la configuration R au centre C5' a pu être confirmée par spectroscopie nOe pour l'isomère majoritaire. Cette induction asymétrique permet donc de générer le premier centre stéréogénique C5 de la (+)-négamycine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Cycloaddition 1,3-dipolaire, 2-isoxazoline, (+)-négamycine, 8-N-tosylaminomenthol, Perhydrobenzoxazine, Oxyde de nitrile.

A new approach to fulminic acid cycloadditions has been developed. At reduced temperatures, fulminic acid is generated in situ and undergoes 1, 3-diploar cycloaddition reactions with dipolarophiles to form isoxazolines and/or its dimers. This procedure represents a novel, safe general method for the one-step generation of fulminic acid, which complements existing potentially explosive protocols.

Palladium is probably the most useful metal in organic syntheses. It has shown great utility in various reactions such as C-C, C-N, C-O bond formation under mild conditions. The presence of abundant amount of palladium-chemistry related literature in the form of books, reviews emphasizes the growing importance of these reagents. Nowadays organopalladium chemistry is being used in various fields such as new methodology development, natural product synthesis, synthesis of polymers. Regio- and stereoselectivity is another facet of Pd catalyzed methodologies which has been extensively utilized in the last decade to obtain enantiopure compounds. The main emphasis of this work is to utilize Pd catalyzed allylic alkylation to synthesize new heterocycles including furans, isoxazolines and new cyclopentane amino-acid analogs in an enantioselective manner. The stereochemical outcome of these reactions is influenced by desymmetrization catalyzed by hydrolytic enzymes namely lipases. Chapter 1 reviews the recent advances in the field of palladium catalyzed synthesis of bicyclic furan analogs and provides a mechanistic explanation for these processes. Chapter 2 describes synthesis of new optically pure isoxazoline-2-oxide and furan analogs using Pd(0) catalyzed intramolecular cyclizations. Starting from a meso-diol, optically pure compounds were prepared without utilizing chiral ligands at any stage of the synthesis. The stereochemical outcome of the product (>99 % ee) was influenced by desymmetrization catalyzed by Pseudomonas cepacia lipase and the stereoselective nature of the palladium catalyzed transformations. Chapter 3 describes Pd(0) catalyzed allylic alkylation of allylic esters using various 1°, 2° nitroalkanes. This reaction resulted in the formation of nitro substituted aldehydes and ketones via an isomerization-alkylation step. The effect of various solvents, catalyst-ligand systems and bases was also studied. The presence of versatile nitro group in these compounds which can be easily converted to a ketone, reduced to amine or transformed into carboxyl group, imines, hydroxylamines, makes them an attractive starting material for various other synthetic compounds. Chapter 4 describes the chemoenzymatic synthesis of L-carbafuranomycin and related cyclopentane amino acids analogs. The synthesis utilizes the hydrolytic enzymes to induce enantioselectivity in the whole process. Out of all the peptidomimetics and related compounds, unnatural amino acids such as bicyclic and carbocyclic amino acids are of valuable interest as they have provided new building blocks for large number of potential drug candidates. The work presented here provides a more general and efficient route to these class of unnatural amino acids.

Lors de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés au développement de deux voies différentes de cycloaddition dipolaire-1,3 (CD-1,3) asymétrique pour accéder à des acides aminés disubstitués polyfonctionnels nouveaux de façon stéréochimiquement contrôlée.Dans la première partie, nous avons réalisé l’étude de la cycloaddition dipolaire-1,3 diastéréosélective entre différentes nitrones fonctionnelles et différents éthers vinyliques chiraux. La CD-1,3 de la cétonitrone aspartique et de l’éther vinylique du (R) ou (S) stéricol s'opère avec un double contrôle diastéréochimique élevé. Ce contrôle est possible en raison de la stabilité de la nitrone sous une forme (E) qui favorise l’approche exo, facialement contrôlée par le dipolarophile. La N-déprotection chimiosélective de l'adduit fournit une isoxazolidine sous une forme diastéréo- et énantiomériquement pure qui peut être transformée en dérivé d’acide aminé après N-acylation et coupure de la liaison N-O selon un processus dismutatif.Dans la deuxième partie, nous avons réalisé une étude approfondie de la cycloaddition dipolaire-1,3 organocatalysée entre différentes cétonitrones dérivées d’acides aminés vis-à-vis de dipolarophiles pauvres en électrons de type énal ou ynal. Avec le (E)-crotonalldéhyde, de hautes diastéréo- et énantiosélectivités sont obtenues en présence du catalyseur de MacMillan. Cette réaction organocatalysée a été étendue à une variété de d'α-carboxy cétonitrones différemment substituées, ainsi qu'à différents énals β-substitués par un groupement alkyle moyennant une modification de la nature du co-acide. En revanche, les ynals ne montrent aucune réactivité vis à vis des cétonitrones en conditions organocatalytiques. Notre étude a été complétée par l’accès des dérivés d’amino-acides polyhydroxylés par ouverture des adduits obtenus par la voie énantiosélective en utilisant les énals comme dipolarophiles. Cette étude préliminaire permet d’envisager d’accéder à des analogues de la myriocine. / During this thesis, we were interested to develop two different ways of 1,3 dipolar cycloaddition to reach enantiopure disubstituted polyfunctionnal amino acids.We have described in a first part the diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition between an aspartic nitrone and chiral vinyl ethers. The aspartic ketonitrone and vinyl ether of (R) or (S) stericol led to high diastreocontrols. This control is due to the stability of the nitrone under (E) geometry which favors the exo approach, facially controlled by the dipolarophile. The chemoselective N-deprotection of this adduct leads to a diastereo- and enantiomerically pure isoxazolidine which affords the target DAA after N-acylation and N-O ring opening by a dismutative pathway. In a second part, we describe the synthesis of isoxazolidines obtained by organocatalytic enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition between an alanine-derived nitrone and an enal or an ynal as the dipolarophile. With enals β-substituted by alkyl groups, good diastereoselectivities and ees were obtained in the presence of the MacMillan catalyst. These organocatalyzed conditions can be applied to a range of carboxy ketonitrones, and to different enals, provided an appropriate choice of the co-acid. Ynals show no reactivity under these organocatalytic conditions, although they lead regioselectively to polyfunctional quaternary isoxazolines under thermal conditions.Our study was achieved by the access of polyhydroxylated amino acids derived from opening adducts obtained by the enantioselective route using enals as dipolarophiles. This study allows to envisage the enantioselective synthesis of analogs of myriocin.