Le cancer est l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde avec environ 14 millions de nouveaux cas et 8,2 millions de décès liés aux cancers selon l'OMS (Organisation Mondiale de la Santé). Le cancer du poumon est le premier cancer diagnostiqué chez l'homme et compte pour 20% du nombre de mort par cancer par an dans le monde. Parmi les cancers pulmonaires, on distingue les cancers à petites cellules et les cancers non à petites cellules. Ce travail a porté sur l'étude des adénocarcinomes pulmonaires lépidiques, un type de cancer non à petites cellules, chez l'homme et l'animal. Chez l'homme, il fait partie des tumeurs pulmonaires rares, pas ou peu lié au tabagisme. Il est similaire cliniquement, radiologiquement et histologiquement à l'adénocarcinome pulmonaire ovin, un cancer du poumon induit par le β-rétrovirus JSRV (Jaagsiekte Sheep RetroVirus) affectant les petits ruminants domestiques. JSRV transforme les cellules épithéliales du parenchyme via son enveloppe oncogénique. Ces tumeurs humaines et animales ne sont pas associées au développement de métastases extra-thoraciques ou pleurales. Le but de notre travail a été d'étudier les évènements moléculaires spécifiques des adénocarcinomes lépidiques humains et animaux par i. l'analyse transcriptomique de l'expression des gènes dans ces deux cancers, ii. la caractérisation de l'adénocarcinome pulmonaire ovin par l'expression des mucines et iii. l'étude d'un rôle putatif des séquences rétrovirales endogènes dans l'induction de l'adénocarcinome lépidique humain. Premièrement, notre étude a porté sur l'analyse en parallèle des mécanismes moléculaires spécifiques des adénocarcinomes lépidiques prédominants par l'analyse des profils d'expression des gènes impliqués dans les voies de signalisation BMI1, NOTCH, Hedgehog et WNT importantes dans le développement du poumon normal et au cours des cancers pulmonaires et dans la voie de l'angiogenèse, permettant la dissémination des cellules tumorales. L'augmentation de l'expression de CDH1 (E-cadherin), acteur crucial de la voie BMI1, et la diminution de l'expression des ligands et récepteurs activateurs de l'angiogenèse VEGF/VEGFR (Vascular Growth Factor), PDGF/PDGFR (Platelet-derived Growth Factor) et ANGPT/TIE (Angiopoietin/Tyrosine kinase with immunoglobulin like and EGF like domains) ont été observées dans ces deux cancers. Lors de l'analyse de l'expression des ARNm et des protéines, nous avons mis en évidence le blocage de la voie principale de l'angiogenèse dans les cancers lépidiques. En effet, l'absence d'expression du ligand VEGFA (Vascular Endothelial Growth Factor A) et de son récepteur VEGFR2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) a été observée. Ce blocage n'était pas compensé par la surexpression de gènes impliqués dans les voies alternatives d'angiogenèse. Le blocage de la voie de l'angiogenèse explique l'absence de métastases extrathoraciques dans les adénocarcinomes lépidiques chez l'homme et l'animal. Deuxièmement, les adénocarcinomes pulmonaires lépidiques chez l'homme sont subdivisés en deux entités majoritaires : les adénocarcinomes lépidiques prédominants non mucineux et les adénocarcinomes mucineux invasifs. Dans le contexte des analogies entre ces cancers humains et l'adénocarcinome induit par le virus JSRV, nous avons analysé l'expression des mucines dans les cancers animaux. Nous avons montré que sur 37 cancers pulmonaires induits par JSRV, 62% étaient non mucineux, qu'ils sur exprimaient MUC1 (mucin 1, cell surface associated) et que 50% exprimaient MUC5B (mucin 5B, oligomeric mucus/gel-forming). Par ces résultats, nous avons montré que les adénocarcinomes pulmonaires ovins se rapprochaient principalement des adénocarcinomes lépidiques prédominants / Cancer is the main cause of morbidity and mortality worldwide with 14 million new cases and approximately 8.2 million deaths according to the WHO (World Health Organization). Lung cancer is the most diagnosed cancer in men and account for 20% of cancer death in the world annually. Among lung cancers, there are small cell lung cancers and non-small cell lung cancers. My work focused on the lepidic adenocarcinoma, a subtype of nonsmall cell lung cancer, in humans and animals. In humans, it is a rare lung cancer and it is not or rarely linked to tobacco smoking. Lepidic adenocarcinomas share striking clinical, radiological and histopathological similarities with ovine pulmonary adenocarcinomas induced by the β-retrovirus JSRV (Jaagsiekte Sheep RetroVirus) affecting sheep and goats. JSRV transforms epithelial cells of the distal lung through its oncogenic envelope. These human and animal tumors are not associated with pleural or extra thoracic metastases. My work was to study specific molecular events in human and animal lepidic adenocarcinomas by i. a transcriptomic analysis of the gene expression in these two lung cancers, ii. ovine pulmonary adenocarcinoma characterization by mucin expression and iii. the study of a potential role for endogenous retroviral sequences in the induction of human lepidic adenocarcinomas. First, my work focused on the parallel analysis of expression patterns in genes implicated in BMI1, NOTCH, Hedgehog and WNT pathways important for lung development and for lung cancer development and the angiogenesis pathway whose activation leads to cancer cell dissemination. CDH1 (E-cadherin) up regulation and the down regulation of main angiogenic ligand and receptors VEGF/VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor), PDGF/PDGFR (Platelet-derived Growth Factor) and ANGPT/TIE (Angiopoietin/Tyrosine kinase with immunoglobulin like and EGF like domains) were observed. Then, when analyzing lepidic adenocarcinomas mRNA and protein expression, we highlighted the blockade of the main angiogenesis pathway. Indeed, the VEGFA ligand and its receptor VEGFR2 were absent in lepidic adenocarcinomas. Moreover, this blockade was not compensated with angiogenic alternative pathways. These results correlate with the absence of extra thoracic metastases in human and animal lepidic adenocarcinomas. Secondly, human lepidic predominant adenocarcinomas are divided in two groups, non-mucinous lepidic adenocarcinomas and invasive mucinous adenocarcinomas. To characterize ovine pulmonary adenocarcinomas and determine to which one of these two human lepidic adenocarcinomas they are close to, we analyzed mucine expression in animal lung cancer. On 37 JSRV-induced lung cancer, 62% were nonmucinous, 100% expressed MUC1 (mucin 1, cell surface associated) and 50% expressed MUC5B (mucin 5B, oligomeric mucus/gel-forming). These results highlighted that ovine pulmonary adenocarcinomas are closer to non-mucinous lepidic adenocarcinomas

Les cancers sont un groupe de maladies diverses et complexes responsables de millions de décès chaque année à travers le monde. Ces maladies sont multicausales et peuvent être engendrées par de nombreux facteurs génétiques ou environnementaux. Parmi les facteurs susceptibles de déclencher l’oncogénèse, les agents infectieux (virus, bactéries et parasites) sont à l’origine de plus de 16 % des cancers. Parmi les virus, l’étude de la famille des Retroviridae a permis de comprendre les mécanismes de l’oncogénèse virale. Certains rétrovirus portent des oncogènes d’origine cellulaire, d’autres activent des oncogènes cellulaires lors de leur insertion dans le génome de l’hôte et d’autres enfin portent des protéines virales oncogènes. Parmi ces derniers, le rétrovirus JSRV (Jaagsiekte Sheep Retrovirus) est responsable de l’adénocarcinome pulmonaire ovin chez les petits ruminants. JSRV transforme des cellules épithéliales alvéolaires et bronchiolaires via sa protéine d’enveloppe (Env) qui dérégule des voies de signalisation cellulaire contrôlant la prolifération, dont la voie Akt/mTOR (Phosphatidylinositol 3-kinase Alpha serine-Threonine-protein Kinase/ mammalian Target Of Rapamycin). Nous avons identifié la protéine cellulaire RALBP1 (RalA Binding Protein 1) comme un partenaire de Env et analysé les effets de cette interaction sur la transformation induite par JSRV. Nous avons confirmé la formation de complexes protéiques RALBP1/ Env dans les cellules de mammifères. Par inhibition de l'expression de RALBP1 avec des siRNA spécifiques, nous avons montré que la protéine cellulaire est impliquée dans le processus de transformation cellulaire induite par l’enveloppe et dans la modulation de la voie mTOR /p70S6K. Nous avons mis en évidence la sous-expression de RALBP1 dans les cellules exprimant Env in vitro, mais aussi ex vivo dans les cellules primaires tumorales et in vivo dans les tissus tumoraux. Nous avons déterminé que CDC42, un activateur de p70S6K dont l’activité est négativement régulée par RALBP1, interagit avec l’enveloppe de JSRV. Nous avons posé l’hypothèse que la diminution de RALBP1 provoquée par l’Env activerait CDC42 ce qui conduirait à l’activation p70S6K. CDC42 étant impliqué dans l’organisation du cytosquelette d’actine, nous nous sommes intéressés à l’effet de l’enveloppe sur le cytosquelette d’actine. Nous avons mis en évidence une désorganisation du cytosquelette d’actine et une perte de la polarisation des cellules exprimant l’enveloppe de JSRV. Comme de nombreux autres virus, JSRV pourrait moduler le cytosquelette d’actine des cellules épithéliales qu’il infecte afin de désorganiser l’épithélium et ainsi affecter son hôte plus efficacement / Worldwide, cancers are a group of diverse and complex diseases responsible for millions of deaths every year. These diseases are multicausal and associated with various genetic and environmental factors. Infectious agents (viruses, bacteria and parasites) are at the origin of more than 16 % of cancers. Among viruses, the study of the Retroviridae family allowed us to understand the mechanisms of viral oncogenesis. They transform cells by carrying oncogenes, by the activation of cellular oncogenes after their integration into the host genomes or by the oncogenic properties of some of their proteins. Among the later, JSRV (Jaagsiekte Sheep Retrovirus) is responsible for ovine lung adenocarcinoma in small ruminants. It transforms alveolar and bronchiolar epithelial cells via its envelope protein (Env). Env expression deregulates pathways involved in the control of cellular proliferation, such as the Akt/mTOR (Phosphatidylinositol 3-kinase Alpha serine-Threonine-protein Kinase/ mammalian Target Of Rapamycin) pathway. We identified RALBP1 (RalA Binding Protein 1) as a cellular partner of Env and analyzed the effects of these interaction on the JSRV induced transformation. We confirmed the formation of RALBP1/Env complexes in cells. By inhibition of RALBP1 expression with specific siRNA, we showed that RALBP1 is involved in Env mediated transformation and in the modulation of the mTOR/p70S6K pathway. We demonstrated the down expression of RALBP1 in vitro in cell lines expressing Env, and importantly ex vivo in primary cells derived from tumoral lungs and in vivo in tumoral lungs. We determined that CDC42, an activator of p70S6K whose activity is negatively regulated by RALBP1, interacts with the envelope of JSRV. We make the hypothesis that the activation of CDC42, following the Env-mediated decrease of RALBP1, would lead to the activation of p70S6K. As CDC42 is involved in the organization of the actin cytoskeleton, we were interested in the effect of Env on actin cytoskeleton. We showed the disorganization of actin cytoskeleton and the loss of polarization in cells expressing Env JSRV. As many viruses, JSRV could modulate the actin cytoskeleton in epithelial cells via its envelope in order to disrupt the epithelium and affect its host more efficiently