Die Entstehung und Progression maligner Tumoren ist ein mehrstufiger Prozeß, der auf einer Vielzahl genetischer Alterationen beruht. Essentielle Schritte sind die Aktivierung von Proto-Onkogenen und die Inaktivierung von Tumor-Suppressorgenen. Infolge dessen können die Zellen unabhängig von externen Wachstumssignalen ungebremst proliferieren, die Apoptose wird gehemmt, die Angiogenese wird aktiviert, und es kommt schließlich zur Metastasierung. Zu den bekanntesten Proto-Onkogenen, die in humanen Tumoren aktiviert werden, gehören die RAS Gene. Sie sind in einer Vielzahl von Tumoren mutiert und führen zu einer Stimulation der Proliferation. Um den Einfluß aktivierter RAS Onkogene auf die Regulation der Genexpression zu untersuchen wurden Genexpressionsprofile in Zellkultur-Modellen und humanen Tumoren erstellt. In einem Fibroblasten- und einem Epithelzell-basierten System konnten mehrere hundert, RAS-abhängig differenziell exprimierte Genen identifiziert werden. Aufgrund der bekannten Funktionen ihrer Genprodukte spielen sie eine wichtige Rolle im Verlust der Zellzyklus-Kontrolle, der Kontrolle der Signalübertragung, in der Angiogenese-Induktion sowie in der Invasion und damit Metastasierung. Die Zusammenhänge zwischen der Aktivierung bestimmter Signalkaskaden wie z.B. Raf-Mek-Erk oder PI-3K und der Expression von definierten Genmustern wurden hergestellt. Weiterhin konnte mit Hilfe von Microarray Analysen eine Vielzahl potentieller Tumormarker und Zielgene für therapeutische Intervention im Ovarialkarzinom identifiziert werden. Die Rolle der KlasseII Tumorsuppressor Gene Caveolin-1 und H-REV107-1 in humanen Ovarialkarzinomen wurde detailliert untersucht und ihre Rolle in der Regulation des Zellüberlebens nachgewiesen. Caveolin-1, ein negativer Regulator der RAS-abhängigen Signalübertragung, wird in über 80% der untersuchten humanen Ovarialkarzinome gehemmt. Hierbei spielen epigenetische Mechanismen eine Rolle, die jedoch nicht Caveolin-1 selbst, sondern einen unbekannten Regulator des Caveolin-1 Gens betreffen. Das H-REV107-1 Gen, ein Wachstumsregulator mit unbekannter Funktion wird in ca. 50% der untersuchten Ovarialkarzinome nicht mehr exprimiert. Ähnlich wie bei Caveolin-1, führt eine gezielte Expression des Gens in Tumorzellen zur Apoptose. Die Suche nach Interaktionspartnern des H-REV107-1 Gens führte zur Identifizierung der ubiquitär exprimierten Phosphatase2A (PP2A). Die Bindung zwischen H-REV107-1 und PP2A wurde weiter charakterisiert und ihre Rolle in der H-REV107-1 vermittelten Apoptose analysiert. / Development and progression of human tumours is a multistep process depending on numerous genetic alterations. Essentiell steps herein are the mutational activation of oncogenes and the inactivation of tumour suppressor genes. As a result of these alterations, the cells acquire the potential of unlimited growth independent of external growth factor signals, apoptosis is diminished, angiogenesis is stimulated and finally metastasis can occur. Among the best known proto-oncogenes, mutated in a number of human tumours, are the RAS genes. To investigate the role of RAS oncogenes in transformation-related transcriptional alterations, expressionsprofiling was performed from cell culture models and human tumours. Several hundred genes were identified to be de-regulated in a RAS-dependent manner in a fibroblast and an epithelial cell-based model. The protein products encoded by these genes play important roles in the loss of cell cycle control, control of signal transduction, angiogenesis induction as well as invasion and metastasis. Groups of de-regulated genes could be assigned to distinct signaling pathways such as the Raf-Mek-Erk or the PI-3 kinase dependent pathways. In addition, a number of potential tumour markers and potential target structures for therapeutic intervention were identified in ovarian carcinomas with the help of microarray studies. The role of the class II tumor suppressor genes Caveolin-1 and H-REV107-1 in human ovarian carcinomas was further investigated and their role in the regulation of cell survival was demonstrated. Caveolin-1, a negative regulator of RAS-dependent signal transduction, is supressed in more than 80% of the ovarian carcinomas analysed. This suppression is mediated by epigenetic mechanisms which due not target Caveolin-1 itself but an unknown regulator of the Caveolin-1 gene. The H-Rev107-1 gene, a growth regulator with unknown function, is no longer expressed in nearly 50% of the ovarian carcinomas analysed. Similar to Caveolin-1, also re-expression of H-REV107-1 results in apoptosis in the tumour cells. The search for proteins interacting with H-REV107-1 led to the identification of the ubiquitously expressed phosphatase 2A (PP2A). The interaction between H-REV107-1 and PP2A was further characterised and its role in the H-REV107-1 mediated apoptosis investigated.

Einleitung: In der zahnärztlichen Literatur findet man klinische Studien, welche die Modifikation der sagittalen Kompensationskurve (SKK) aufgrund ihrer Entstehung, ihres Verhaltens während des Wachstums oder in Abhängigkeit von anderen Faktoren untersuchen. Zahlreichen Veränderungen und Variationen der SKK während des Zahnwechsels bzw. im Laufe des Lebens unterliegen dem Einfluss von Wachstum, kraniofazialer Morphologie, Kaukraft, Frontzahnmorphologie, Ausprägung der Okklusion und der relativen Lage der Kiefergelenke zur Mandibula sowie von weiteren Faktoren. Ziel: Das Ziel dieser Studie war eine Untersuchung der Variation der SKK in erneut aufgestellten Gipsmodellen von Doktorandin (D) und Studenten (S) in Neutralverzahnung. Im Rahmen der Überlegungen zur Biomechanik erhob sich die Frage, ob und gegebenenfalls wie sich die Ausprägung der SKK bei wiederholter Aufstellung in Neutralverzahnung trotz identischer Anatomie der Zähne verändert. Nach Überlegungen zur Okklusion und Morphologie ist bei der Verwendung von identischen Zähnen und idealer Aufstellung in Neutralverzahnung theoretisch nur eine Variante der Zahnbogenform und somit der SKK möglich. Es sollte untersucht werden, ob die Ausprägung der Kurve mit anderen Elementen wie Länge, Breite und Symmetrie des Zahnbogens korreliert. Es sollten Durchschnittstiefe beider Kieferseiten, die Position der tiefsten Stelle sowie Minimal- und Maximalwerte der SKK ermittelt werden. Modelle der Doktorandin (D) und Studenten (S) sollten verglichen werden. Material und Methoden: Das Ober- und Unterkiefer-Gipsmodell eines ausgesuchten Patientenfalls (Urmodell, Abschlussmodell nach kieferorthopädischer Behandlung, Neutralverzahnung) wurde 65-mal dubliert und die Zähne vom Zahnkranz separiert, so dass ein Puzzle der Okklusion erneut erstellt werden musste. Die Doktorandin stellte 20 Modelle und 45 Studenten jeweils ein Modell in Neutralverzahnung auf. Von den 65 so entstandenen Modellen wurden 58 ausgewertet. Vermessen wurden die Ausprägung der SKK, Zahnbogenbreite, Zahnbogenlänge sowie Symmetrie des Zahnbogens anhand Messschieber, Millimeterfolie sowie einer individuellen Messapparatur. Zur statistischen Auswertung wurden Korrelationsberechnungen, Hypothesentests (T-Test/ Welch-Test) sowie Boxplotdiagramme zur grafischen Darstellung erstellt. Ergebnisse: Es wurde eine negative Korrelation (r= -0,61) der Zahnbogenbreite mit der Zahnbogenlänge ermittelt. Es bestanden keine weiteren Korrelationen der SKK mit den übrigen Messwerten größer als r =0,6 oder kleiner als r= -0,6. Die S-Modelle waren breiter aufgestellt als die D-Modelle. Die SKK der D-Modelle waren in beiden Quadranten deutlich tiefer. Die Gesamtheit aller Modelle wies im 4. Quadranten tiefere Kurven als im 3. Quadranten auf. Durchschnittlich wiesen alle Modelle einen kürzeren dritten Quadranten auf. Aus der Horizontalebene betrachtet, verlief der Zahnbogen im vierten Quadranten steiler. Der tiefste Punkt der SKK ist der mesio-bukkale Höcker des ersten Molaren beidseits. Schlussfolgerung: Es konnte keine signifikante Abhängigkeit der Ausprägung der SKK von übrigen Messgrößen nachgewiesen werden. Betrachtet man die erstellten Modelle einzeln, so entstanden unterschiedlichste Ausprägungen der SKK, Zahnbogenbreiten und –längen bei funktioneller Okklusion. Die Mittelwerte aller vermessenen Modelle (Zahnbogenbreite und –länge) sind fast identisch mit denen des Urmodells ( 1,0mm). Das bestätigt zum Teil die Theorie, dass die Zahnbogenform durch die Zahnform vorgegeben ist. Die Mittelwerte schwanken um die Morphologie des Urmodells. Das Spiel für die Anordnung der Morphologie und Streubreite der Zahnbogenform ist größer als vorerst vermutet. Es müssen weitere Studien auf diesem Gebiet erfolgen, um den Sachverhalt genau zu prüfen. Als ein Ziel der kieferorthopädischen Behandlung wird das Abflachen einer ausgeprägten SKK empfohlen, um eine Neutralverzahnung weitestgehend einzustellen. Der Behandler sollte ausreichende Kenntnis über den idealen Verlauf der SKK besitzen, damit beim Gebrauch von starren Bögen während der terminalen Behandlung mit Straight-Wire-Technik eine Neutralverzahnung im Molarbereich gewährleistet bleibt.

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