Isolé d’une bactérie, Streptomyces alboniger, la puromycine est un nucléoside antibiotique naturel du fait de sa ressemblance structurale avec l’adénosine terminale de l’extrémité 3’ de l’ARNt - aminoacyle. Grâce à cette similarité, cette petite molécule, qui peut diffuser au sein du site A (actif) du ribosome, a la faculté d’inhiber la synthèse protéique. La puromycine est exploitée seulement comme outils pour la recherche fondamentale. En effet, elle n’a encore jamais été exploitée à des fins thérapeutiques chez l’homme car elle est à l’origine de la métabolisation d’un produit toxique. A la suite des travaux du Dr Benoit Michel sur l’analogue nord de la puromycine, l’objectif du projet a été de confectionner un analogue carbocyclique de la puromycine, dont le ribofuranose est bloqué en conformation sud à l’aide d’un pont cyclopropane. L’étape ultérieure serait le test et la comparaison de l’activité dans le ribosome de la molécule obtenue avec celle des analogues précédemment synthétisés. De plus, ces études biochimiques pourraient démontrer si l’équilibre conformationnel du ribofuranose participe ou non à la catalyse du transfert peptidique au même titre que l’hydroxyle 2’ de l’A2451 du peptidyle transférase center. Dans la synthèse énantiosélective de l’analogue sud de la puromycine, la plus grande difficulté vient de l’introduction stéréosélective de l’azote se trouvant en jonction de cycle à 3 et 5 chainons. Dans le but de mettre au point une synthèse la plus courte possible nous avons décidé de former le carbocycle contenant l’azote correctement installé en une seule étape dite de cyclisation intramoléculaire de Kulinkovich – De Meijere. Dans le cas idéal ou la réaction marche convenablement, l’ensemble des 5 centres asymétriques présents de la molécule serait dans la stéréochimie optimale pour la suite de la synthèse. Après de nombreux problèmes, l’objectif directeur du projet a été quelque peu modifié mais est resté l’essai, voir l’optimisation de cette réaction intramoléculaire dans le but de confirmer ou d’infirmer la validité du chemin réactionnel choisi dès le départ / Isolated by a bacterium, Streptomyces Alboniger, the puromycine is a natural nucleoside antibiotic because of its structural similarity with the terminal adenosine of the extremity 3’ of the ARNt-aminoacyle. Thanks to this resemblance, this small molecule, which can spread within the site A of the ribosome, is able to inhibit the protein synthesis. The puromycine is used only as tools for the basic research. Indeed, it was still never run in therapeutics purposes insofar as it is at the origin of the metabolization of a toxic product. Following the work of Dr Benoit Michel on the north analogue of the puromycine, the aim of the project is to synthesize a carbocyclique analogue of the puromycine, whose ribofuranose is blocked in south conformation by means of cyclopropyl bridge. The later step would be the test and the comparison of the activity previously synthesized. Furthermore, these biochemical studies could demonstrate if the conformational equilibrium of the ribofuranose participates or not in the catalysis of the peptide transfer as well as the hydroxyl 2’ of A2451 of the peptidyle transferase center. In the enantioselective synthesis of the south analogue of the puromycine, the highest difficulty comes from the stereoselective introduction of the nitrogen which is found in junction of cycle in 3 and 5 links. With the aim of working out the shortest possible synthesis we decided to form the carbocycle bicyclo[3,1,0]hexane, with the nitrogen correctly set up, in a single step called intramolecular Kulinkovich-De Meijere cyclization. In the ideal case the reaction works suitably, all five asymmetrics contiguous centers of the carbocycle would be obtained in the optimal stereochemistry for next step of the synthesis. After numerous problems, the guiding objective of the project was a little modified but stayed the try and the optimization of this intramolecular reaction with the aim of confirming or invalidating the cogency of the reactive pathway chosen from the beginning

Au cours de ces travaux de thèse, une voie de synthèse de différentes cyclopropylamines a été développée. Leur fonctionnalisation a ensuite été mise en œuvre à l’aide de réactions de métallation ou de couplages croisés catalysés au palladium. Les cyclopropylamines ainsi fonctionnalisées furent alors soumises à des conditions de cyclisation dans le but d’obtenir tout ou partie d’une structure 14-azastéroïde. Si notre modèle, dont la synthèse s'est construite autour d’une aniline, nous a permis d'obtenir la structure des cycles B, C et D d'un 14-azastéroïde, nous n'avons pas été en mesure d'obtenir la structure dans sa totalité en partant d'une naphtylamine. Nous avons cependant dans ce cas obtenu un arrangement original pentacyclique comportant un motif cyclobutane. Nous avons enfin réalisés des travaux sur des réactions de type condensation, principalement entre divers dérivés d'aniline et le pyruvate d'éthyle. Lors des résultats préliminaires, nous avons cette fois encore majoritairement obtenu des structures comportant un motif cyclobutane et non celles se rapprochant des azastéroïdes. / In the course of this thesis, a method to synthesize new cyclopropylamines was developed. Their functionalization was then implemented using metallation reactions or palladium catalysed cross-coupling reactions. The functionalized cyclopropylamines were then subjected to cyclization conditions in order to obtain all or part of a 14-azasteroid structure. Our synthetic model, which was built around an aniline moiety, allowed us to obtain the structure of the B, C, and D rings of a 14-azasteroid. Unfortunately, when this strategy was applied to synthesize the complete tetracyclic backbone of the 14-azasteroid from a naphthylamine, the reaction failed to give the same results. We have however in this case reached an original pentacyclic framework containing a cyclobutane motif. Finally, we studied condensation-type reactions between various derivatives of aniline and ethyl pyruvate toward synthesis of the desired structure. Preliminary results show formation of structures with a cyclobutane motif.

Development of therapeutics is an extensive process, consuming significant amounts of time and requiring herculean synthetic efforts. A new therapeutic is most often designed from a previously commercialized scaffold, to increase the chance of success. Designing new molecular scaffolds can be extremely high risk and time consuming, yet at the same time the reward can be substantial. Accessing new molecular scaffolds, with efficient and “green” methods, is important in modern medicinal chemistry to diversify chemical space for therapeutic targets. There may be significant quantities of therapeutic candidates that have been over-looked due to synthetic challenges. There is a need for methodologies to synthesize challenging molecular scaffolds that are underexplored in commercialized therapeutics. The work described herein employs two distinct methodologies to access complex molecular scaffolds: 1) by developing a titanium (II) mediated Kulinkovich de-Meijere reaction arrested by Bredt’s rule and a suitable aryl sulfonyl moiety to afford diverse molecular scaffolds with potential for medicinal chemistry applications and 2) utilizing a [4 + 4] photocycloaddition of 2-pyridone-enolynes to access functionally rich cyclooctanoids that are capable of further photochemical transformations into even more complex molecular scaffolds. The titanium (II) mediated Kulinkovich reaction traditionally yields cyclopropylamines and cyclopropanols from amides and esters, respectively. The reaction involves two consecutive carbon-carbon bond forming steps. The bridged tricyclic intermediates would violate Bredt’s Rule and prevent the final carbon-carbon bond formation. This transformation can access a wealth of cyclic amino-ketones from olefin-tethered lactams. In addition, appropriate selection of an electron withdrawing group on nitrogen achieves the same bond sequestration. Interception of the titanafuran intermediate allows for electrophilic trapping of the titanium-carbon bond. The electronically arrested second carbon-carbon bond forming step adds generality to the interrupted Kulinkovich de-Meijere reaction to access the challenging molecular scaffolds of trans-α,α’-disubstituted cyclic ketones. Intramolecular [4 + 4] photoreaction of 2-pyridones with silyl 3-enol-1-ynes yields a highly reactive 1,2,5-cyclooctatriene. In the presence of a silanol proton source the allene is converted into a 1,3-diene. Without the combination of silyl 3-enol-1-ynes and silanol, as previously reported with 1,3-enynes, complex mixture of products is observed. Use of more nucleophilic solvents results in near quantitative yield of the cyclooctadienone through loss of silicon. Further photochemical manipulations of the cyclooctanoids allows for rapid scaffold diversification into bullvalene-like structures through a di-π-methane rearrangement. / Chemistry

Au cours de ces travaux de thèse, une voie de synthèse de différentes cyclopropylamines a été développée. Leur fonctionnalisation a ensuite été mise en œuvre à l'aide de réactions de métallation ou de couplages croisés catalysés au palladium. Les cyclopropylamines ainsi fonctionnalisées furent alors soumises à des conditions de cyclisation dans le but d'obtenir tout ou partie d'une structure 14-azastéroïde. Si notre modèle, dont la synthèse s'est construite autour d'une aniline, nous a permis d'obtenir la structure des cycles B, C et D d'un 14-azastéroïde, nous n'avons pas été en mesure d'obtenir la structure dans sa totalité en partant d'une naphtylamine. Nous avons cependant dans ce cas obtenu un arrangement original pentacyclique comportant un motif cyclobutane. Nous avons enfin réalisés des travaux sur des réactions de type condensation, principalement entre divers dérivés d'aniline et le pyruvate d'éthyle. Lors des résultats préliminaires, nous avons cette fois encore majoritairement obtenu des structures comportant un motif cyclobutane et non celles se rapprochant des azastéroïdes.